bcftools/prob1.c

   1 #include <math.h>
   2 #include <stdlib.h>
   3 #include <string.h>
   4 #include <stdio.h>
   5 #include <errno.h>
   6 #include <assert.h>
   7 #include <limits.h>
   8 #include "prob1.h"
   9 #include "kstring.h"
  10
  11 #include "kseq.h"
  12 KSTREAM_INIT(gzFile, gzread, 16384)
  13
  14 #define MC_MAX_EM_ITER 16
  15 #define MC_EM_EPS 1e-5
  16 #define MC_DEF_INDEL 0.15
  17
  18 unsigned char seq_nt4_table[256] = {
  19         4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,
  20         4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,
  21         4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,  4, 4 /*'-'*/, 4, 4,
  22         4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,
  23         4, 0, 4, 1,  4, 4, 4, 2,  4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,
  24         4, 4, 4, 4,  3, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,
  25         4, 0, 4, 1,  4, 4, 4, 2,  4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,
  26         4, 4, 4, 4,  3, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,
  27         4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,
  28         4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,
  29         4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,
  30         4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,
  31         4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,
  32         4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,
  33         4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,
  34         4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4
  35 };
  36
  37 struct __bcf_p1aux_t {
  38         int n, M, n1, is_indel;
  39         uint8_t *ploidy; // haploid or diploid ONLY
  40         double *q2p, *pdg; // pdg -> P(D|g)
  41         double *phi, *phi_indel;
  42         double *z, *zswap; // aux for afs
  43         double *z1, *z2, *phi1, *phi2; // only calculated when n1 is set
  44         double **hg; // hypergeometric distribution
  45         double *lf; // log factorial
  46         double t, t1, t2;
  47         double *afs, *afs1; // afs: accumulative AFS; afs1: site posterior distribution
  48         const uint8_t *PL; // point to PL
  49         int PL_len;
  50 };
  51
  52 void bcf_p1_indel_prior(bcf_p1aux_t *ma, double x)
  53 {
  54         int i;
  55         for (i = 0; i < ma->M; ++i)
  56                 ma->phi_indel[i] = ma->phi[i] * x;
  57         ma->phi_indel[ma->M] = 1. - ma->phi[ma->M] * x;
  58 }
  59
  60 static void init_prior(int type, double theta, int M, double *phi)
  61 {
  62         int i;
  63         if (type == MC_PTYPE_COND2) {
  64                 for (i = 0; i <= M; ++i)
  65                         phi[i] = 2. * (i + 1) / (M + 1) / (M + 2);
  66         } else if (type == MC_PTYPE_FLAT) {
  67                 for (i = 0; i <= M; ++i)
  68                         phi[i] = 1. / (M + 1);
  69         } else {
  70                 double sum;
  71                 for (i = 0, sum = 0.; i < M; ++i)
  72                         sum += (phi[i] = theta / (M - i));
  73                 phi[M] = 1. - sum;
  74         }
  75 }
  76
  77 void bcf_p1_init_prior(bcf_p1aux_t *ma, int type, double theta)
  78 {
  79         init_prior(type, theta, ma->M, ma->phi);
  80         bcf_p1_indel_prior(ma, MC_DEF_INDEL);
  81 }
  82
  83 void bcf_p1_init_subprior(bcf_p1aux_t *ma, int type, double theta)
  84 {
  85         if (ma->n1 <= 0 || ma->n1 >= ma->M) return;
  86         init_prior(type, theta, 2*ma->n1, ma->phi1);
  87         init_prior(type, theta, 2*(ma->n - ma->n1), ma->phi2);
  88 }
  89
  90 int bcf_p1_read_prior(bcf_p1aux_t *ma, const char *fn)
  91 {
  92         gzFile fp;
  93         kstring_t s;
  94         kstream_t *ks;
  95         long double sum;
  96         int dret, k;
  97         memset(&s, 0, sizeof(kstring_t));
  98         fp = strcmp(fn, "-")? gzopen(fn, "r") : gzdopen(fileno(stdin), "r");
  99         ks = ks_init(fp);
 100         memset(ma->phi, 0, sizeof(double) * (ma->M + 1));
 101         while (ks_getuntil(ks, '\n', &s, &dret) >= 0) {
 102                 if (strstr(s.s, "[afs] ") == s.s) {
 103                         char *p = s.s + 6;
 104                         for (k = 0; k <= ma->M; ++k) {
 105                                 int x;
 106                                 double y;
 107                                 x = strtol(p, &p, 10);
 108                                 if (x != k && (errno == EINVAL || errno == ERANGE)) return -1;
 109                                 ++p;
 110                                 y = strtod(p, &p);
 111                                 if (y == 0. && (errno == EINVAL || errno == ERANGE)) return -1;
 112                                 ma->phi[ma->M - k] += y;
 113                         }
 114                 }
 115         }
 116         ks_destroy(ks);
 117         gzclose(fp);
 118         free(s.s);
 119         for (sum = 0., k = 0; k <= ma->M; ++k) sum += ma->phi[k];
 120         fprintf(stderr, "[prior]");
 121         for (k = 0; k <= ma->M; ++k) ma->phi[k] /= sum;
 122         for (k = 0; k <= ma->M; ++k) fprintf(stderr, " %d:%.3lg", k, ma->phi[ma->M - k]);
 123         fputc('\n', stderr);
 124         for (sum = 0., k = 1; k < ma->M; ++k) sum += ma->phi[ma->M - k] * (2.* k * (ma->M - k) / ma->M / (ma->M - 1));
 125         fprintf(stderr, "[%s] heterozygosity=%lf, ", __func__, (double)sum);
 126         for (sum = 0., k = 1; k <= ma->M; ++k) sum += k * ma->phi[ma->M - k] / ma->M;
 127         fprintf(stderr, "theta=%lf\n", (double)sum);
 128         bcf_p1_indel_prior(ma, MC_DEF_INDEL);
 129         return 0;
 130 }
 131
 132 bcf_p1aux_t *bcf_p1_init(int n, uint8_t *ploidy)
 133 {
 134         bcf_p1aux_t *ma;
 135         int i;
 136         ma = calloc(1, sizeof(bcf_p1aux_t));
 137         ma->n1 = -1;
 138         ma->n = n; ma->M = 2 * n;
 139         if (ploidy) {
 140                 ma->ploidy = malloc(n);
 141                 memcpy(ma->ploidy, ploidy, n);
 142                 for (i = 0, ma->M = 0; i < n; ++i) ma->M += ploidy[i];
 143                 if (ma->M == 2 * n) {
 144                         free(ma->ploidy);
 145                         ma->ploidy = 0;
 146                 }
 147         }
 148         ma->q2p = calloc(256, sizeof(double));
 149         ma->pdg = calloc(3 * ma->n, sizeof(double));
 150         ma->phi = calloc(ma->M + 1, sizeof(double));
 151         ma->phi_indel = calloc(ma->M + 1, sizeof(double));
 152         ma->phi1 = calloc(ma->M + 1, sizeof(double));
 153         ma->phi2 = calloc(ma->M + 1, sizeof(double));
 154         ma->z = calloc(ma->M + 1, sizeof(double));
 155         ma->zswap = calloc(ma->M + 1, sizeof(double));
 156         ma->z1 = calloc(ma->M + 1, sizeof(double)); // actually we do not need this large
 157         ma->z2 = calloc(ma->M + 1, sizeof(double));
 158         ma->afs = calloc(ma->M + 1, sizeof(double));
 159         ma->afs1 = calloc(ma->M + 1, sizeof(double));
 160         ma->lf = calloc(ma->M + 1, sizeof(double));
 161         for (i = 0; i < 256; ++i)
 162                 ma->q2p[i] = pow(10., -i / 10.);
 163         for (i = 0; i <= ma->M; ++i) ma->lf[i] = lgamma(i + 1);
 164         bcf_p1_init_prior(ma, MC_PTYPE_FULL, 1e-3); // the simplest prior
 165         return ma;
 166 }
 167
 168 int bcf_p1_set_n1(bcf_p1aux_t *b, int n1)
 169 {
 170         if (n1 == 0 || n1 >= b->n) return -1;
 171         if (b->M != b->n * 2) {
 172                 fprintf(stderr, "[%s] unable to set `n1' when there are haploid samples.\n", __func__);
 173                 return -1;
 174         }
 175         b->n1 = n1;
 176         return 0;
 177 }
 178
 179 void bcf_p1_set_ploidy(bcf1_t *b, bcf_p1aux_t *ma)
 180 {
 181     // bcf_p1aux_t fields are not visible outside of prob1.c, hence this wrapper.
 182     // Ideally, this should set ploidy per site to allow pseudo-autosomal regions
 183     b->ploidy = ma->ploidy;
 184 }
 185
 186 void bcf_p1_destroy(bcf_p1aux_t *ma)
 187 {
 188         if (ma) {
 189                 int k;
 190                 free(ma->lf);
 191                 if (ma->hg && ma->n1 > 0) {
 192                         for (k = 0; k <= 2*ma->n1; ++k) free(ma->hg[k]);
 193                         free(ma->hg);
 194                 }
 195                 free(ma->ploidy); free(ma->q2p); free(ma->pdg);
 196                 free(ma->phi); free(ma->phi_indel); free(ma->phi1); free(ma->phi2);
 197                 free(ma->z); free(ma->zswap); free(ma->z1); free(ma->z2);
 198                 free(ma->afs); free(ma->afs1);
 199                 free(ma);
 200         }
 201 }
 202
 203 extern double kf_gammap(double s, double z);
 204
 205 int call_multiallelic_gt(bcf1_t *b, bcf_p1aux_t *ma, double threshold)
 206 {
 207     int nals = 1;
 208     char *p;
 209     for (p=b->alt; *p; p++)
 210     {
 211         if ( *p=='X' || p[0]=='.' ) break;
 212         if ( p[0]==',' ) nals++;
 213     }
 214     if ( b->alt[0] && !*p ) nals++;
 215
 216     if ( nals==1 ) return 1;
 217
 218     if ( nals>4 )
 219     {
 220         if ( *b->ref=='N' ) return 0;
 221         fprintf(stderr,"Not ready for this, more than 4 alleles at %d: %s, %s\n", b->pos+1, b->ref,b->alt);
 222         exit(1);
 223     }
 224
 225     // set PL and PL_len
 226     uint8_t *pl = NULL;
 227     int npl = 0, idp=-1;
 228     int i;
 229     for (i = 0; i < b->n_gi; ++i)
 230     {
 231         if (b->gi[i].fmt == bcf_str2int("PL", 2))
 232         {
 233             pl  = (uint8_t*)b->gi[i].data;
 234             npl = b->gi[i].len;
 235         }
 236         if (b->gi[i].fmt == bcf_str2int("DP", 2))  idp=i;
 237     }
 238     if ( !pl ) return -1;
 239
 240     int npdg = nals*(nals+1)/2;
 241     float *pdg,*_pdg;
 242     _pdg = pdg = malloc(sizeof(float)*ma->n*npdg);
 243     for (i=0; i<ma->n; i++)
 244     {
 245         int j;
 246         float sum = 0;
 247         for (j=0; j<npdg; j++)
 248         {
 249             _pdg[j] = pow(10,-0.1*pl[j]);
 250             sum += _pdg[j];
 251         }
 252         if ( sum )
 253             for (j=0; j<npdg; j++) _pdg[j] /= sum;
 254         _pdg += npdg;
 255         pl += npl;
 256     }
 257
 258     if ((p = strstr(b->info, "QS=")) == 0) { fprintf(stderr,"INFO/QS is required with -m, exiting\n"); exit(1); }
 259     float qsum[4];
 260     if ( sscanf(p+3,"%f,%f,%f,%f",&qsum[0],&qsum[1],&qsum[2],&qsum[3])!=4 ) { fprintf(stderr,"Could not parse %s\n",p); exit(1); }
 261
 262
 263     int ia,ib,ic, max_als=0, max_als2=0;
 264     float max_lk = INT_MIN, max_lk2 = INT_MIN, lk_sum = INT_MIN;
 265     for (ia=0; ia<nals; ia++)
 266     {
 267         //if ( ia && qsum[ia]==0 ) continue;
 268         float lk_tot = 0;
 269         int iaa = (ia+1)*(ia+2)/2-1;
 270         int isample;
 271         for (isample=0; isample<ma->n; isample++)
 272         {
 273             float *p = pdg + isample*npdg;
 274             assert( log(p[iaa]) <= 0 );
 275             lk_tot += log(p[iaa]);
 276         }
 277         if ( max_lk<lk_tot ) { max_lk2 = max_lk; max_als2 = max_als; max_lk = lk_tot; max_als = 1<<ia; }
 278         else if ( max_lk2<lk_tot ) { max_lk2 = lk_tot; max_als2 = 1<<ia; }
 279         lk_sum = lk_tot>lk_sum ? lk_tot + log(1+exp(lk_sum-lk_tot)) : lk_sum + log(1+exp(lk_tot-lk_sum));
 280     }
 281     for (ia=0; ia<nals; ia++)
 282     {
 283         if ( qsum[ia]==0 ) continue;
 284         //if ( ia && qsum[ia]==0 ) continue;
 285         for (ib=0; ib<ia; ib++)
 286         {
 287             if ( qsum[ib]==0 ) continue;
 288             //if ( ib && qsum[ib]==0 ) continue;
 289             //if ( qsum[ia]+qsum[ib]==0 ) continue;
 290             float lk_tot = 0;
 291             float fa  = qsum[ia]/(qsum[ia]+qsum[ib]);
 292             float fb  = qsum[ib]/(qsum[ia]+qsum[ib]);
 293             float fab = 2*fa*fb; fa *= fa; fb *= fb;
 294             int isample, iaa = (ia+1)*(ia+2)/2-1, ibb = (ib+1)*(ib+2)/2-1, iab = iaa - ia + ib;
 295             for (isample=0; isample<ma->n; isample++)
 296             {
 297                 if ( b->ploidy && b->ploidy[isample]==1 ) continue;
 298                 float *p = pdg + isample*npdg;
 299                 assert( log(fa*p[iaa] + fb*p[ibb] + fab*p[iab]) <= 0 );
 300                 lk_tot += log(fa*p[iaa] + fb*p[ibb] + fab*p[iab]);
 301             }
 302             if ( max_lk<lk_tot ) { max_lk2 = max_lk; max_als2 = max_als; max_lk = lk_tot; max_als = 1<<ia|1<<ib; }
 303             else if ( max_lk2<lk_tot ) { max_lk2 = lk_tot; max_als2 = 1<<ia|1<<ib; }
 304             lk_sum = lk_tot>lk_sum ? lk_tot + log(1+exp(lk_sum-lk_tot)) : lk_sum + log(1+exp(lk_tot-lk_sum));
 305         }
 306     }
 307     for (ia=0; ia<nals; ia++)
 308     {
 309         if ( qsum[ia]==0 ) continue;
 310         //if ( ia && qsum[ia]==0 ) continue;
 311         for (ib=0; ib<ia; ib++)
 312         {
 313             if ( qsum[ib]==0 ) continue;
 314             //if ( ib && qsum[ib]==0 ) continue;
 315             for (ic=0; ic<ib; ic++)
 316             {
 317                 if ( qsum[ic]==0 ) continue;
 318                 //if ( ic && qsum[ic]==0 ) continue;
 319                 //if ( qsum[ia]+qsum[ib]+qsum[ic]==0 ) continue;
 320                 float lk_tot = 0;
 321                 float fa  = qsum[ia]/(qsum[ia]+qsum[ib]+qsum[ic]);
 322                 float fb  = qsum[ib]/(qsum[ia]+qsum[ib]+qsum[ic]);
 323                 float fc  = qsum[ic]/(qsum[ia]+qsum[ib]+qsum[ic]);
 324                 float fab = 2*fa*fb, fac = 2*fa*fc, fbc = 2*fb*fc; fa *= fa; fb *= fb; fc *= fc;
 325                 int isample, iaa = (ia+1)*(ia+2)/2-1, ibb = (ib+1)*(ib+2)/2-1, icc = (ic+1)*(ic+2)/2-1;
 326                 int iab = iaa - ia + ib, iac = iaa - ia + ic, ibc = ibb - ib + ic;
 327                 for (isample=0; isample<ma->n; isample++)
 328                 {
 329                     if ( b->ploidy && b->ploidy[isample]==1 ) continue;
 330                     float *p = pdg + isample*npdg;
 331                     assert( log(fa*p[iaa] + fb*p[ibb] + fc*p[icc] + fab*p[iab] + fac*p[iac] + fbc*p[ibc]) <= 0 );
 332                     lk_tot += log(fa*p[iaa] + fb*p[ibb] + fc*p[icc] + fab*p[iab] + fac*p[iac] + fbc*p[ibc]);
 333                 }
 334                 if ( max_lk<lk_tot ) { max_lk2 = max_lk; max_als2 = max_als; max_lk = lk_tot; max_als = 1<<ia|1<<ib|1<<ic; }
 335                 else if ( max_lk2<lk_tot ) { max_lk2 = lk_tot; max_als2 = 1<<ia|1<<ib|1<<ic; }
 336                 lk_sum = lk_tot>lk_sum ? lk_tot + log(1+exp(lk_sum-lk_tot)) : lk_sum + log(1+exp(lk_tot-lk_sum));
 337         //printf("    %f\n", lk_sum);
 338             }
 339         }
 340     }
 341
 342     int n1=0, n2=0;
 343     for (i=0; i<nals; i++) if ( max_als&1<<i) n1++;
 344     for (i=0; i<nals; i++) if ( max_als2&1<<i) n2++;
 345     if ( n2<n1 && kf_gammap(1,2.0*(max_lk-max_lk2))<threshold )
 346     {
 347         max_lk = max_lk2;
 348         max_als = max_als2;
 349     }
 350
 351     // Get the BCF record ready for GT and GQ
 352     kstring_t s;
 353     int old_n_gi = b->n_gi;
 354     s.m = b->m_str; s.l = b->l_str - 1; s.s = b->str;
 355     kputs(":GT:GQ", &s); kputc('\0', &s);
 356     b->m_str = s.m; b->l_str = s.l; b->str = s.s;
 357     bcf_sync(b);
 358
 359     // Call GTs
 360     int isample, gts=0, ac[4] = {0,0,0,0};
 361     for (isample = 0; isample < b->n_smpl; isample++)
 362     {
 363         int ploidy = b->ploidy ? b->ploidy[isample] : 2;
 364         float *p = pdg + isample*npdg;
 365         int ia, als = 0;
 366         float lk = INT_MIN, lk_sum=0;
 367         for (ia=0; ia<nals; ia++)
 368         {
 369             if ( !(max_als&1<<ia) ) continue;
 370             int iaa = (ia+1)*(ia+2)/2-1;
 371             float _lk = p[iaa]*qsum[ia]*qsum[ia];
 372             if ( _lk > lk ) { lk = _lk; als = ia<<3 | ia; }
 373             lk_sum += _lk;
 374         }
 375         if ( ploidy==2 )
 376         {
 377             for (ia=0; ia<nals; ia++)
 378             {
 379                 if ( !(max_als&1<<ia) ) continue;
 380                 int iaa = (ia+1)*(ia+2)/2-1;
 381                 for (ib=0; ib<ia; ib++)
 382                 {
 383                     if ( !(max_als&1<<ib) ) continue;
 384                     int iab = iaa - ia + ib;
 385                     float _lk = 2*qsum[ia]*qsum[ib]*p[iab];
 386                     if ( _lk > lk ) { lk = _lk; als = ib<<3 | ia; }
 387                     lk_sum += _lk;
 388                 }
 389             }
 390         }
 391         lk = -log(1-lk/lk_sum)/0.2302585;
 392         if ( idp>=0 && ((uint16_t*)b->gi[idp].data)[isample]==0 )
 393         {
 394             ((uint8_t*)b->gi[old_n_gi].data)[isample]   = als | 1<<7;
 395             ((uint8_t*)b->gi[old_n_gi+1].data)[isample] = 0;
 396             continue;
 397         }
 398         ((uint8_t*)b->gi[old_n_gi].data)[isample]   = als;
 399         ((uint8_t*)b->gi[old_n_gi+1].data)[isample] = lk<100 ? (int)lk : 99;
 400
 401         gts |= 1<<(als>>3&7) | 1<<(als&7);
 402         ac[ als>>3&7 ]++;
 403         ac[ als&7 ]++;
 404     }
 405     bcf_fit_alt(b,max_als);
 406
 407     // prepare ref, alt, filter, info, format
 408     memset(&s, 0, sizeof(kstring_t)); kputc('\0', &s);
 409     kputs(b->ref, &s); kputc('\0', &s);
 410     kputs(b->alt, &s); kputc('\0', &s); kputc('\0', &s);
 411     {
 412         kstring_t info; memset(&info, 0, sizeof(kstring_t));
 413         int an=0, nalts=0;
 414         for (i=0; i<nals; i++)
 415         {
 416             an += ac[i];
 417             if ( i>0 && ac[i] ) nalts++;
 418         }
 419         ksprintf(&info, "AN=%d;", an);
 420         if ( nalts )
 421         {
 422             kputs("AC=", &info);
 423             for (i=1; i<nals; i++)
 424             {
 425                 if ( !(gts&1<<i) ) continue;
 426                 nalts--;
 427                 ksprintf(&info,"%d", ac[i]);
 428                 if ( nalts>0 ) kputc(',', &info);
 429             }
 430             kputc(';', &info);
 431         }
 432         kputs(b->info, &info);
 433         info.l -= remove_tag(info.s, "I16=", ';');
 434         info.l -= remove_tag(info.s, "QS=", ';');
 435         kputc('\0', &info);
 436         kputs(info.s, &s); kputc('\0', &s);
 437         free(info.s);
 438     }
 439     kputs(b->fmt, &s); kputc('\0', &s);
 440     free(b->str);
 441     b->m_str = s.m; b->l_str = s.l; b->str = s.s;
 442     b->qual = -4.343*(log(1-exp(max_lk-lk_sum)));
 443     if ( b->qual>999 ) b->qual = 999;
 444     bcf_sync(b);
 445
 446
 447     free(pdg);
 448     return gts;
 449 }
 450
 451 static int cal_pdg(const bcf1_t *b, bcf_p1aux_t *ma)
 452 {
 453     int i, j;
 454     long *p, tmp;
 455     p = alloca(b->n_alleles * sizeof(long));
 456     memset(p, 0, sizeof(long) * b->n_alleles);
 457     for (j = 0; j < ma->n; ++j) {
 458         const uint8_t *pi = ma->PL + j * ma->PL_len;
 459         double *pdg = ma->pdg + j * 3;
 460         pdg[0] = ma->q2p[pi[2]]; pdg[1] = ma->q2p[pi[1]]; pdg[2] = ma->q2p[pi[0]];
 461         for (i = 0; i < b->n_alleles; ++i)
 462             p[i] += (int)pi[(i+1)*(i+2)/2-1];
 463     }
 464     for (i = 0; i < b->n_alleles; ++i) p[i] = p[i]<<4 | i;
 465     for (i = 1; i < b->n_alleles; ++i) // insertion sort
 466         for (j = i; j > 0 && p[j] < p[j-1]; --j)
 467             tmp = p[j], p[j] = p[j-1], p[j-1] = tmp;
 468     for (i = b->n_alleles - 1; i >= 0; --i)
 469         if ((p[i]&0xf) == 0) break;
 470     return i;
 471 }
 472
 473
 474 int bcf_p1_call_gt(const bcf_p1aux_t *ma, double f0, int k)
 475 {
 476         double sum, g[3];
 477         double max, f3[3], *pdg = ma->pdg + k * 3;
 478         int q, i, max_i, ploidy;
 479         ploidy = ma->ploidy? ma->ploidy[k] : 2;
 480         if (ploidy == 2) {
 481                 f3[0] = (1.-f0)*(1.-f0); f3[1] = 2.*f0*(1.-f0); f3[2] = f0*f0;
 482         } else {
 483                 f3[0] = 1. - f0; f3[1] = 0; f3[2] = f0;
 484         }
 485         for (i = 0, sum = 0.; i < 3; ++i)
 486                 sum += (g[i] = pdg[i] * f3[i]);
 487         for (i = 0, max = -1., max_i = 0; i < 3; ++i) {
 488                 g[i] /= sum;
 489                 if (g[i] > max) max = g[i], max_i = i;
 490         }
 491         max = 1. - max;
 492         if (max < 1e-308) max = 1e-308;
 493         q = (int)(-4.343 * log(max) + .499);
 494         if (q > 99) q = 99;
 495         return q<<2|max_i;
 496 }
 497
 498 #define TINY 1e-20
 499
 500 static void mc_cal_y_core(bcf_p1aux_t *ma, int beg)
 501 {
 502         double *z[2], *tmp, *pdg;
 503         int _j, last_min, last_max;
 504         assert(beg == 0 || ma->M == ma->n*2);
 505         z[0] = ma->z;
 506         z[1] = ma->zswap;
 507         pdg = ma->pdg;
 508         memset(z[0], 0, sizeof(double) * (ma->M + 1));
 509         memset(z[1], 0, sizeof(double) * (ma->M + 1));
 510         z[0][0] = 1.;
 511         last_min = last_max = 0;
 512         ma->t = 0.;
 513         if (ma->M == ma->n * 2) {
 514                 int M = 0;
 515                 for (_j = beg; _j < ma->n; ++_j) {
 516                         int k, j = _j - beg, _min = last_min, _max = last_max, M0;
 517                         double p[3], sum;
 518                         M0 = M; M += 2;
 519                         pdg = ma->pdg + _j * 3;
 520                         p[0] = pdg[0]; p[1] = 2. * pdg[1]; p[2] = pdg[2];
 521                         for (; _min < _max && z[0][_min] < TINY; ++_min) z[0][_min] = z[1][_min] = 0.;
 522                         for (; _max > _min && z[0][_max] < TINY; --_max) z[0][_max] = z[1][_max] = 0.;
 523                         _max += 2;
 524                         if (_min == 0) k = 0, z[1][k] = (M0-k+1) * (M0-k+2) * p[0] * z[0][k];
 525                         if (_min <= 1) k = 1, z[1][k] = (M0-k+1) * (M0-k+2) * p[0] * z[0][k] + k*(M0-k+2) * p[1] * z[0][k-1];
 526                         for (k = _min < 2? 2 : _min; k <= _max; ++k)
 527                                 z[1][k] = (M0-k+1)*(M0-k+2) * p[0] * z[0][k] + k*(M0-k+2) * p[1] * z[0][k-1] + k*(k-1)* p[2] * z[0][k-2];
 528                         for (k = _min, sum = 0.; k <= _max; ++k) sum += z[1][k];
 529                         ma->t += log(sum / (M * (M - 1.)));
 530                         for (k = _min; k <= _max; ++k) z[1][k] /= sum;
 531                         if (_min >= 1) z[1][_min-1] = 0.;
 532                         if (_min >= 2) z[1][_min-2] = 0.;
 533                         if (j < ma->n - 1) z[1][_max+1] = z[1][_max+2] = 0.;
 534                         if (_j == ma->n1 - 1) { // set pop1; ma->n1==-1 when unset
 535                                 ma->t1 = ma->t;
 536                                 memcpy(ma->z1, z[1], sizeof(double) * (ma->n1 * 2 + 1));
 537                         }
 538                         tmp = z[0]; z[0] = z[1]; z[1] = tmp;
 539                         last_min = _min; last_max = _max;
 540                 }
 541                 //for (_j = 0; _j < last_min; ++_j) z[0][_j] = 0.; // TODO: are these necessary?
 542                 //for (_j = last_max + 1; _j < ma->M; ++_j) z[0][_j] = 0.;
 543         } else { // this block is very similar to the block above; these two might be merged in future
 544                 int j, M = 0;
 545                 for (j = 0; j < ma->n; ++j) {
 546                         int k, M0, _min = last_min, _max = last_max;
 547                         double p[3], sum;
 548                         pdg = ma->pdg + j * 3;
 549                         for (; _min < _max && z[0][_min] < TINY; ++_min) z[0][_min] = z[1][_min] = 0.;
 550                         for (; _max > _min && z[0][_max] < TINY; --_max) z[0][_max] = z[1][_max] = 0.;
 551                         M0 = M;
 552                         M += ma->ploidy[j];
 553                         if (ma->ploidy[j] == 1) {
 554                                 p[0] = pdg[0]; p[1] = pdg[2];
 555                                 _max++;
 556                                 if (_min == 0) k = 0, z[1][k] = (M0+1-k) * p[0] * z[0][k];
 557                                 for (k = _min < 1? 1 : _min; k <= _max; ++k)
 558                                         z[1][k] = (M0+1-k) * p[0] * z[0][k] + k * p[1] * z[0][k-1];
 559                                 for (k = _min, sum = 0.; k <= _max; ++k) sum += z[1][k];
 560                                 ma->t += log(sum / M);
 561                                 for (k = _min; k <= _max; ++k) z[1][k] /= sum;
 562                                 if (_min >= 1) z[1][_min-1] = 0.;
 563                                 if (j < ma->n - 1) z[1][_max+1] = 0.;
 564                         } else if (ma->ploidy[j] == 2) {
 565                                 p[0] = pdg[0]; p[1] = 2 * pdg[1]; p[2] = pdg[2];
 566                                 _max += 2;
 567                                 if (_min == 0) k = 0, z[1][k] = (M0-k+1) * (M0-k+2) * p[0] * z[0][k];
 568                                 if (_min <= 1) k = 1, z[1][k] = (M0-k+1) * (M0-k+2) * p[0] * z[0][k] + k*(M0-k+2) * p[1] * z[0][k-1];
 569                                 for (k = _min < 2? 2 : _min; k <= _max; ++k)
 570                                         z[1][k] = (M0-k+1)*(M0-k+2) * p[0] * z[0][k] + k*(M0-k+2) * p[1] * z[0][k-1] + k*(k-1)* p[2] * z[0][k-2];
 571                                 for (k = _min, sum = 0.; k <= _max; ++k) sum += z[1][k];
 572                                 ma->t += log(sum / (M * (M - 1.)));
 573                                 for (k = _min; k <= _max; ++k) z[1][k] /= sum;
 574                                 if (_min >= 1) z[1][_min-1] = 0.;
 575                                 if (_min >= 2) z[1][_min-2] = 0.;
 576                                 if (j < ma->n - 1) z[1][_max+1] = z[1][_max+2] = 0.;
 577                         }
 578                         tmp = z[0]; z[0] = z[1]; z[1] = tmp;
 579                         last_min = _min; last_max = _max;
 580                 }
 581         }
 582         if (z[0] != ma->z) memcpy(ma->z, z[0], sizeof(double) * (ma->M + 1));
 583 }
 584
 585 static void mc_cal_y(bcf_p1aux_t *ma)
 586 {
 587         if (ma->n1 > 0 && ma->n1 < ma->n && ma->M == ma->n * 2) { // NB: ma->n1 is ineffective when there are haploid samples
 588                 int k;
 589                 long double x;
 590                 memset(ma->z1, 0, sizeof(double) * (2 * ma->n1 + 1));
 591                 memset(ma->z2, 0, sizeof(double) * (2 * (ma->n - ma->n1) + 1));
 592                 ma->t1 = ma->t2 = 0.;
 593                 mc_cal_y_core(ma, ma->n1);
 594                 ma->t2 = ma->t;
 595                 memcpy(ma->z2, ma->z, sizeof(double) * (2 * (ma->n - ma->n1) + 1));
 596                 mc_cal_y_core(ma, 0);
 597                 // rescale z
 598                 x = expl(ma->t - (ma->t1 + ma->t2));
 599                 for (k = 0; k <= ma->M; ++k) ma->z[k] *= x;
 600         } else mc_cal_y_core(ma, 0);
 601 }
 602
 603 #define CONTRAST_TINY 1e-30
 604
 605 extern double kf_gammaq(double s, double z); // incomplete gamma function for chi^2 test
 606
 607 static inline double chi2_test(int a, int b, int c, int d)
 608 {
 609         double x, z;
 610         x = (double)(a+b) * (c+d) * (b+d) * (a+c);
 611         if (x == 0.) return 1;
 612         z = a * d - b * c;
 613         return kf_gammaq(.5, .5 * z * z * (a+b+c+d) / x);
 614 }
 615
 616 // chi2=(a+b+c+d)(ad-bc)^2/[(a+b)(c+d)(a+c)(b+d)]
 617 static inline double contrast2_aux(const bcf_p1aux_t *p1, double sum, int k1, int k2, double x[3])
 618 {
 619         double p = p1->phi[k1+k2] * p1->z1[k1] * p1->z2[k2] / sum * p1->hg[k1][k2];
 620         int n1 = p1->n1, n2 = p1->n - p1->n1;
 621         if (p < CONTRAST_TINY) return -1;
 622         if (.5*k1/n1 < .5*k2/n2) x[1] += p;
 623         else if (.5*k1/n1 > .5*k2/n2) x[2] += p;
 624         else x[0] += p;
 625         return p * chi2_test(k1, k2, (n1<<1) - k1, (n2<<1) - k2);
 626 }
 627
 628 static double contrast2(bcf_p1aux_t *p1, double ret[3])
 629 {
 630         int k, k1, k2, k10, k20, n1, n2;
 631         double sum;
 632         // get n1 and n2
 633         n1 = p1->n1; n2 = p1->n - p1->n1;
 634         if (n1 <= 0 || n2 <= 0) return 0.;
 635         if (p1->hg == 0) { // initialize the hypergeometric distribution
 636                 /* NB: the hg matrix may take a lot of memory when there are many samples. There is a way
 637                    to avoid precomputing this matrix, but it is slower and quite intricate. The following
 638                    computation in this block can be accelerated with a similar strategy, but perhaps this
 639                    is not a serious concern for now. */
 640                 double tmp = lgamma(2*(n1+n2)+1) - (lgamma(2*n1+1) + lgamma(2*n2+1));
 641                 p1->hg = calloc(2*n1+1, sizeof(void*));
 642                 for (k1 = 0; k1 <= 2*n1; ++k1) {
 643                         p1->hg[k1] = calloc(2*n2+1, sizeof(double));
 644                         for (k2 = 0; k2 <= 2*n2; ++k2)
 645                                 p1->hg[k1][k2] = exp(lgamma(k1+k2+1) + lgamma(p1->M-k1-k2+1) - (lgamma(k1+1) + lgamma(k2+1) + lgamma(2*n1-k1+1) + lgamma(2*n2-k2+1) + tmp));
 646                 }
 647         }
 648         { // compute
 649                 long double suml = 0;
 650                 for (k = 0; k <= p1->M; ++k) suml += p1->phi[k] * p1->z[k];
 651                 sum = suml;
 652         }
 653         { // get the max k1 and k2
 654                 double max;
 655                 int max_k;
 656                 for (k = 0, max = 0, max_k = -1; k <= 2*n1; ++k) {
 657                         double x = p1->phi1[k] * p1->z1[k];
 658                         if (x > max) max = x, max_k = k;
 659                 }
 660                 k10 = max_k;
 661                 for (k = 0, max = 0, max_k = -1; k <= 2*n2; ++k) {
 662                         double x = p1->phi2[k] * p1->z2[k];
 663                         if (x > max) max = x, max_k = k;
 664                 }
 665                 k20 = max_k;
 666         }
 667         { // We can do the following with one nested loop, but that is an O(N^2) thing. The following code block is much faster for large N.
 668                 double x[3], y;
 669                 long double z = 0., L[2];
 670                 x[0] = x[1] = x[2] = 0; L[0] = L[1] = 0;
 671                 for (k1 = k10; k1 >= 0; --k1) {
 672                         for (k2 = k20; k2 >= 0; --k2) {
 673                                 if ((y = contrast2_aux(p1, sum, k1, k2, x)) < 0) break;
 674                                 else z += y;
 675                         }
 676                         for (k2 = k20 + 1; k2 <= 2*n2; ++k2) {
 677                                 if ((y = contrast2_aux(p1, sum, k1, k2, x)) < 0) break;
 678                                 else z += y;
 679                         }
 680                 }
 681                 ret[0] = x[0]; ret[1] = x[1]; ret[2] = x[2];
 682                 x[0] = x[1] = x[2] = 0;
 683                 for (k1 = k10 + 1; k1 <= 2*n1; ++k1) {
 684                         for (k2 = k20; k2 >= 0; --k2) {
 685                                 if ((y = contrast2_aux(p1, sum, k1, k2, x)) < 0) break;
 686                                 else z += y;
 687                         }
 688                         for (k2 = k20 + 1; k2 <= 2*n2; ++k2) {
 689                                 if ((y = contrast2_aux(p1, sum, k1, k2, x)) < 0) break;
 690                                 else z += y;
 691                         }
 692                 }
 693                 ret[0] += x[0]; ret[1] += x[1]; ret[2] += x[2];
 694                 if (ret[0] + ret[1] + ret[2] < 0.95) { // in case of bad things happened
 695                         ret[0] = ret[1] = ret[2] = 0; L[0] = L[1] = 0;
 696                         for (k1 = 0, z = 0.; k1 <= 2*n1; ++k1)
 697                                 for (k2 = 0; k2 <= 2*n2; ++k2)
 698                                         if ((y = contrast2_aux(p1, sum, k1, k2, ret)) >= 0) z += y;
 699                         if (ret[0] + ret[1] + ret[2] < 0.95) // It seems that this may be caused by floating point errors. I do not really understand why...
 700                                 z = 1.0, ret[0] = ret[1] = ret[2] = 1./3;
 701                 }
 702                 return (double)z;
 703         }
 704 }
 705
 706 static double mc_cal_afs(bcf_p1aux_t *ma, double *p_ref_folded, double *p_var_folded)
 707 {
 708         int k;
 709         long double sum = 0., sum2;
 710         double *phi = ma->is_indel? ma->phi_indel : ma->phi;
 711         memset(ma->afs1, 0, sizeof(double) * (ma->M + 1));
 712         mc_cal_y(ma);
 713         // compute AFS
 714         for (k = 0, sum = 0.; k <= ma->M; ++k)
 715                 sum += (long double)phi[k] * ma->z[k];
 716         for (k = 0; k <= ma->M; ++k) {
 717                 ma->afs1[k] = phi[k] * ma->z[k] / sum;
 718                 if (isnan(ma->afs1[k]) || isinf(ma->afs1[k])) return -1.;
 719         }
 720         // compute folded variant probability
 721         for (k = 0, sum = 0.; k <= ma->M; ++k)
 722                 sum += (long double)(phi[k] + phi[ma->M - k]) / 2. * ma->z[k];
 723         for (k = 1, sum2 = 0.; k < ma->M; ++k)
 724                 sum2 += (long double)(phi[k] + phi[ma->M - k]) / 2. * ma->z[k];
 725         *p_var_folded = sum2 / sum;
 726         *p_ref_folded = (phi[k] + phi[ma->M - k]) / 2. * (ma->z[ma->M] + ma->z[0]) / sum;
 727         // the expected frequency
 728         for (k = 0, sum = 0.; k <= ma->M; ++k) {
 729                 ma->afs[k] += ma->afs1[k];
 730                 sum += k * ma->afs1[k];
 731         }
 732         return sum / ma->M;
 733 }
 734
 735 int bcf_p1_cal(const bcf1_t *b, int do_contrast, bcf_p1aux_t *ma, bcf_p1rst_t *rst)
 736 {
 737         int i, k;
 738         long double sum = 0.;
 739         ma->is_indel = bcf_is_indel(b);
 740         rst->perm_rank = -1;
 741         // set PL and PL_len
 742         for (i = 0; i < b->n_gi; ++i) {
 743                 if (b->gi[i].fmt == bcf_str2int("PL", 2)) {
 744                         ma->PL = (uint8_t*)b->gi[i].data;
 745                         ma->PL_len = b->gi[i].len;
 746                         break;
 747                 }
 748         }
 749         if (i == b->n_gi) return -1; // no PL
 750         if (b->n_alleles < 2) return -1; // FIXME: find a better solution
 751         //
 752         rst->rank0 = cal_pdg(b, ma);
 753         rst->f_exp = mc_cal_afs(ma, &rst->p_ref_folded, &rst->p_var_folded);
 754         rst->p_ref = ma->afs1[ma->M];
 755         for (k = 0, sum = 0.; k < ma->M; ++k)
 756                 sum += ma->afs1[k];
 757         rst->p_var = (double)sum;
 758         { // compute the allele count
 759                 double max = -1;
 760                 rst->ac = -1;
 761                 for (k = 0; k <= ma->M; ++k)
 762                         if (max < ma->z[k]) max = ma->z[k], rst->ac = k;
 763                 rst->ac = ma->M - rst->ac;
 764         }
 765         // calculate f_flat and f_em
 766         for (k = 0, sum = 0.; k <= ma->M; ++k)
 767                 sum += (long double)ma->z[k];
 768         rst->f_flat = 0.;
 769         for (k = 0; k <= ma->M; ++k) {
 770                 double p = ma->z[k] / sum;
 771                 rst->f_flat += k * p;
 772         }
 773         rst->f_flat /= ma->M;
 774         { // estimate equal-tail credible interval (95% level)
 775                 int l, h;
 776                 double p;
 777                 for (i = 0, p = 0.; i <= ma->M; ++i)
 778                         if (p + ma->afs1[i] > 0.025) break;
 779                         else p += ma->afs1[i];
 780                 l = i;
 781                 for (i = ma->M, p = 0.; i >= 0; --i)
 782                         if (p + ma->afs1[i] > 0.025) break;
 783                         else p += ma->afs1[i];
 784                 h = i;
 785                 rst->cil = (double)(ma->M - h) / ma->M; rst->cih = (double)(ma->M - l) / ma->M;
 786         }
 787         if (ma->n1 > 0) { // compute LRT
 788                 double max0, max1, max2;
 789                 for (k = 0, max0 = -1; k <= ma->M; ++k)
 790                         if (max0 < ma->z[k]) max0 = ma->z[k];
 791                 for (k = 0, max1 = -1; k <= ma->n1 * 2; ++k)
 792                         if (max1 < ma->z1[k]) max1 = ma->z1[k];
 793                 for (k = 0, max2 = -1; k <= ma->M - ma->n1 * 2; ++k)
 794                         if (max2 < ma->z2[k]) max2 = ma->z2[k];
 795                 rst->lrt = log(max1 * max2 / max0);
 796                 rst->lrt = rst->lrt < 0? 1 : kf_gammaq(.5, rst->lrt);
 797         } else rst->lrt = -1.0;
 798         rst->cmp[0] = rst->cmp[1] = rst->cmp[2] = rst->p_chi2 = -1.0;
 799         if (do_contrast && rst->p_var > 0.5) // skip contrast2() if the locus is a strong non-variant
 800                 rst->p_chi2 = contrast2(ma, rst->cmp);
 801         return 0;
 802 }
 803
 804 void bcf_p1_dump_afs(bcf_p1aux_t *ma)
 805 {
 806         int k;
 807         fprintf(stderr, "[afs]");
 808         for (k = 0; k <= ma->M; ++k)
 809                 fprintf(stderr, " %d:%.3lf", k, ma->afs[ma->M - k]);
 810         fprintf(stderr, "\n");
 811         memset(ma->afs, 0, sizeof(double) * (ma->M + 1));
 812 }