bcftools/prob1.c

   1 #include <math.h>
   2 #include <stdlib.h>
   3 #include <string.h>
   4 #include <stdio.h>
   5 #include <errno.h>
   6 #include <assert.h>
   7 #include <limits.h>
   8 #include "prob1.h"
   9 #include "kstring.h"
  10
  11 #include "kseq.h"
  12 KSTREAM_INIT(gzFile, gzread, 16384)
  13
  14 #define MC_MAX_EM_ITER 16
  15 #define MC_EM_EPS 1e-5
  16 #define MC_DEF_INDEL 0.15
  17
  18 unsigned char seq_nt4_table[256] = {
  19         4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,
  20         4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,
  21         4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,  4, 4 /*'-'*/, 4, 4,
  22         4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,
  23         4, 0, 4, 1,  4, 4, 4, 2,  4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,
  24         4, 4, 4, 4,  3, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,
  25         4, 0, 4, 1,  4, 4, 4, 2,  4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,
  26         4, 4, 4, 4,  3, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,
  27         4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,
  28         4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,
  29         4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,
  30         4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,
  31         4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,
  32         4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,
  33         4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,
  34         4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4,  4, 4, 4, 4
  35 };
  36
  37 struct __bcf_p1aux_t {
  38         int n, M, n1, is_indel;
  39         uint8_t *ploidy; // haploid or diploid ONLY
  40         double *q2p, *pdg; // pdg -> P(D|g)
  41         double *phi, *phi_indel;
  42         double *z, *zswap; // aux for afs
  43         double *z1, *z2, *phi1, *phi2; // only calculated when n1 is set
  44         double **hg; // hypergeometric distribution
  45         double *lf; // log factorial
  46         double t, t1, t2;
  47         double *afs, *afs1; // afs: accumulative AFS; afs1: site posterior distribution
  48         const uint8_t *PL; // point to PL
  49         int PL_len;
  50 };
  51
  52 void bcf_p1_indel_prior(bcf_p1aux_t *ma, double x)
  53 {
  54         int i;
  55         for (i = 0; i < ma->M; ++i)
  56                 ma->phi_indel[i] = ma->phi[i] * x;
  57         ma->phi_indel[ma->M] = 1. - ma->phi[ma->M] * x;
  58 }
  59
  60 static void init_prior(int type, double theta, int M, double *phi)
  61 {
  62         int i;
  63         if (type == MC_PTYPE_COND2) {
  64                 for (i = 0; i <= M; ++i)
  65                         phi[i] = 2. * (i + 1) / (M + 1) / (M + 2);
  66         } else if (type == MC_PTYPE_FLAT) {
  67                 for (i = 0; i <= M; ++i)
  68                         phi[i] = 1. / (M + 1);
  69         } else {
  70                 double sum;
  71                 for (i = 0, sum = 0.; i < M; ++i)
  72                         sum += (phi[i] = theta / (M - i));
  73                 phi[M] = 1. - sum;
  74         }
  75 }
  76
  77 void bcf_p1_init_prior(bcf_p1aux_t *ma, int type, double theta)
  78 {
  79         init_prior(type, theta, ma->M, ma->phi);
  80         bcf_p1_indel_prior(ma, MC_DEF_INDEL);
  81 }
  82
  83 void bcf_p1_init_subprior(bcf_p1aux_t *ma, int type, double theta)
  84 {
  85         if (ma->n1 <= 0 || ma->n1 >= ma->M) return;
  86         init_prior(type, theta, 2*ma->n1, ma->phi1);
  87         init_prior(type, theta, 2*(ma->n - ma->n1), ma->phi2);
  88 }
  89
  90 int bcf_p1_read_prior(bcf_p1aux_t *ma, const char *fn)
  91 {
  92         gzFile fp;
  93         kstring_t s;
  94         kstream_t *ks;
  95         long double sum;
  96         int dret, k;
  97         memset(&s, 0, sizeof(kstring_t));
  98         fp = strcmp(fn, "-")? gzopen(fn, "r") : gzdopen(fileno(stdin), "r");
  99         ks = ks_init(fp);
 100         memset(ma->phi, 0, sizeof(double) * (ma->M + 1));
 101         while (ks_getuntil(ks, '\n', &s, &dret) >= 0) {
 102                 if (strstr(s.s, "[afs] ") == s.s) {
 103                         char *p = s.s + 6;
 104                         for (k = 0; k <= ma->M; ++k) {
 105                                 int x;
 106                                 double y;
 107                                 x = strtol(p, &p, 10);
 108                                 if (x != k && (errno == EINVAL || errno == ERANGE)) return -1;
 109                                 ++p;
 110                                 y = strtod(p, &p);
 111                                 if (y == 0. && (errno == EINVAL || errno == ERANGE)) return -1;
 112                                 ma->phi[ma->M - k] += y;
 113                         }
 114                 }
 115         }
 116         ks_destroy(ks);
 117         gzclose(fp);
 118         free(s.s);
 119         for (sum = 0., k = 0; k <= ma->M; ++k) sum += ma->phi[k];
 120         fprintf(stderr, "[prior]");
 121         for (k = 0; k <= ma->M; ++k) ma->phi[k] /= sum;
 122         for (k = 0; k <= ma->M; ++k) fprintf(stderr, " %d:%.3lg", k, ma->phi[ma->M - k]);
 123         fputc('\n', stderr);
 124         for (sum = 0., k = 1; k < ma->M; ++k) sum += ma->phi[ma->M - k] * (2.* k * (ma->M - k) / ma->M / (ma->M - 1));
 125         fprintf(stderr, "[%s] heterozygosity=%lf, ", __func__, (double)sum);
 126         for (sum = 0., k = 1; k <= ma->M; ++k) sum += k * ma->phi[ma->M - k] / ma->M;
 127         fprintf(stderr, "theta=%lf\n", (double)sum);
 128         bcf_p1_indel_prior(ma, MC_DEF_INDEL);
 129         return 0;
 130 }
 131
 132 bcf_p1aux_t *bcf_p1_init(int n, uint8_t *ploidy)
 133 {
 134         bcf_p1aux_t *ma;
 135         int i;
 136         ma = calloc(1, sizeof(bcf_p1aux_t));
 137         ma->n1 = -1;
 138         ma->n = n; ma->M = 2 * n;
 139         if (ploidy) {
 140                 ma->ploidy = malloc(n);
 141                 memcpy(ma->ploidy, ploidy, n);
 142                 for (i = 0, ma->M = 0; i < n; ++i) ma->M += ploidy[i];
 143                 if (ma->M == 2 * n) {
 144                         free(ma->ploidy);
 145                         ma->ploidy = 0;
 146                 }
 147         }
 148         ma->q2p = calloc(256, sizeof(double));
 149         ma->pdg = calloc(3 * ma->n, sizeof(double));
 150         ma->phi = calloc(ma->M + 1, sizeof(double));
 151         ma->phi_indel = calloc(ma->M + 1, sizeof(double));
 152         ma->phi1 = calloc(ma->M + 1, sizeof(double));
 153         ma->phi2 = calloc(ma->M + 1, sizeof(double));
 154         ma->z = calloc(ma->M + 1, sizeof(double));
 155         ma->zswap = calloc(ma->M + 1, sizeof(double));
 156         ma->z1 = calloc(ma->M + 1, sizeof(double)); // actually we do not need this large
 157         ma->z2 = calloc(ma->M + 1, sizeof(double));
 158         ma->afs = calloc(ma->M + 1, sizeof(double));
 159         ma->afs1 = calloc(ma->M + 1, sizeof(double));
 160         ma->lf = calloc(ma->M + 1, sizeof(double));
 161         for (i = 0; i < 256; ++i)
 162                 ma->q2p[i] = pow(10., -i / 10.);
 163         for (i = 0; i <= ma->M; ++i) ma->lf[i] = lgamma(i + 1);
 164         bcf_p1_init_prior(ma, MC_PTYPE_FULL, 1e-3); // the simplest prior
 165         return ma;
 166 }
 167
 168 int bcf_p1_set_n1(bcf_p1aux_t *b, int n1)
 169 {
 170         if (n1 == 0 || n1 >= b->n) return -1;
 171         if (b->M != b->n * 2) {
 172                 fprintf(stderr, "[%s] unable to set `n1' when there are haploid samples.\n", __func__);
 173                 return -1;
 174         }
 175         b->n1 = n1;
 176         return 0;
 177 }
 178
 179 void bcf_p1_set_ploidy(bcf1_t *b, bcf_p1aux_t *ma)
 180 {
 181     // bcf_p1aux_t fields are not visible outside of prob1.c, hence this wrapper.
 182     // Ideally, this should set ploidy per site to allow pseudo-autosomal regions
 183     b->ploidy = ma->ploidy;
 184 }
 185
 186 void bcf_p1_destroy(bcf_p1aux_t *ma)
 187 {
 188         if (ma) {
 189                 int k;
 190                 free(ma->lf);
 191                 if (ma->hg && ma->n1 > 0) {
 192                         for (k = 0; k <= 2*ma->n1; ++k) free(ma->hg[k]);
 193                         free(ma->hg);
 194                 }
 195                 free(ma->ploidy); free(ma->q2p); free(ma->pdg);
 196                 free(ma->phi); free(ma->phi_indel); free(ma->phi1); free(ma->phi2);
 197                 free(ma->z); free(ma->zswap); free(ma->z1); free(ma->z2);
 198                 free(ma->afs); free(ma->afs1);
 199                 free(ma);
 200         }
 201 }
 202
 203 extern double kf_gammap(double s, double z);
 204 int test16(bcf1_t *b, anno16_t *a);
 205
 206 int call_multiallelic_gt(bcf1_t *b, bcf_p1aux_t *ma, double threshold)
 207 {
 208     int nals = 1;
 209     char *p;
 210     for (p=b->alt; *p; p++)
 211     {
 212         if ( *p=='X' || p[0]=='.' ) break;
 213         if ( p[0]==',' ) nals++;
 214     }
 215     if ( b->alt[0] && !*p ) nals++;
 216
 217     if ( nals==1 ) return 1;
 218
 219     if ( nals>4 )
 220     {
 221         if ( *b->ref=='N' ) return 0;
 222         fprintf(stderr,"Not ready for this, more than 4 alleles at %d: %s, %s\n", b->pos+1, b->ref,b->alt);
 223         exit(1);
 224     }
 225
 226     // find PL and DP FORMAT indexes
 227     uint8_t *pl = NULL;
 228     int npl = 0, idp=-1;
 229     int i;
 230     for (i = 0; i < b->n_gi; ++i)
 231     {
 232         if (b->gi[i].fmt == bcf_str2int("PL", 2))
 233         {
 234             pl  = (uint8_t*)b->gi[i].data;
 235             npl = b->gi[i].len;
 236         }
 237         if (b->gi[i].fmt == bcf_str2int("DP", 2))  idp=i;
 238     }
 239     if ( !pl ) return -1;
 240
 241     assert(ma->q2p[0] == 1);
 242
 243     // Init P(D|G)
 244     int npdg = nals*(nals+1)/2;
 245     double *pdg,*_pdg;
 246     _pdg = pdg = malloc(sizeof(double)*ma->n*npdg);
 247     for (i=0; i<ma->n; i++)
 248     {
 249         int j;
 250         double sum = 0;
 251         for (j=0; j<npdg; j++)
 252         {
 253             //_pdg[j] = pow(10,-0.1*pl[j]);
 254             _pdg[j] = ma->q2p[pl[j]];
 255             sum += _pdg[j];
 256         }
 257         if ( sum )
 258             for (j=0; j<npdg; j++) _pdg[j] /= sum;
 259         _pdg += npdg;
 260         pl += npl;
 261     }
 262
 263     if ((p = strstr(b->info, "QS=")) == 0) { fprintf(stderr,"INFO/QS is required with -m, exiting\n"); exit(1); }
 264     double qsum[4];
 265     if ( sscanf(p+3,"%lf,%lf,%lf,%lf",&qsum[0],&qsum[1],&qsum[2],&qsum[3])!=4 ) { fprintf(stderr,"Could not parse %s\n",p); exit(1); }
 266
 267
 268     // Calculate the most likely combination of alleles
 269     int ia,ib,ic, max_als=0, max_als2=0;
 270     double ref_lk = 0, max_lk = INT_MIN, max_lk2 = INT_MIN, lk_sum = INT_MIN;
 271     for (ia=0; ia<nals; ia++)
 272     {
 273         double lk_tot = 0;
 274         int iaa = (ia+1)*(ia+2)/2-1;
 275         int isample;
 276         for (isample=0; isample<ma->n; isample++)
 277         {
 278             double *p = pdg + isample*npdg;
 279             // assert( log(p[iaa]) <= 0 );
 280             lk_tot += log(p[iaa]);
 281         }
 282         if ( ia==0 ) ref_lk = lk_tot;
 283         if ( max_lk<lk_tot ) { max_lk2 = max_lk; max_als2 = max_als; max_lk = lk_tot; max_als = 1<<ia; }
 284         else if ( max_lk2<lk_tot ) { max_lk2 = lk_tot; max_als2 = 1<<ia; }
 285         lk_sum = lk_tot>lk_sum ? lk_tot + log(1+exp(lk_sum-lk_tot)) : lk_sum + log(1+exp(lk_tot-lk_sum));
 286     }
 287     if ( nals>1 )
 288     {
 289         for (ia=0; ia<nals; ia++)
 290         {
 291             if ( qsum[ia]==0 ) continue;
 292             int iaa = (ia+1)*(ia+2)/2-1;
 293             for (ib=0; ib<ia; ib++)
 294             {
 295                 if ( qsum[ib]==0 ) continue;
 296                 double lk_tot = 0;
 297                 double fa  = qsum[ia]/(qsum[ia]+qsum[ib]);
 298                 double fb  = qsum[ib]/(qsum[ia]+qsum[ib]);
 299                 double fab = 2*fa*fb; fa *= fa; fb *= fb;
 300                 int isample, ibb = (ib+1)*(ib+2)/2-1, iab = iaa - ia + ib;
 301                 for (isample=0; isample<ma->n; isample++)
 302                 {
 303                     double *p = pdg + isample*npdg;
 304                     //assert( log(fa*p[iaa] + fb*p[ibb] + fab*p[iab]) <= 0 );
 305                     if ( b->ploidy && b->ploidy[isample]==1 )
 306                         lk_tot +=  log(fa*p[iaa] + fb*p[ibb]);
 307                     else
 308                         lk_tot +=  log(fa*p[iaa] + fb*p[ibb] + fab*p[iab]);
 309                 }
 310                 if ( max_lk<lk_tot ) { max_lk2 = max_lk; max_als2 = max_als; max_lk = lk_tot; max_als = 1<<ia|1<<ib; }
 311                 else if ( max_lk2<lk_tot ) { max_lk2 = lk_tot; max_als2 = 1<<ia|1<<ib; }
 312                 lk_sum = lk_tot>lk_sum ? lk_tot + log(1+exp(lk_sum-lk_tot)) : lk_sum + log(1+exp(lk_tot-lk_sum));
 313             }
 314         }
 315     }
 316     if ( nals>2 )
 317     {
 318         for (ia=0; ia<nals; ia++)
 319         {
 320             if ( qsum[ia]==0 ) continue;
 321             int iaa = (ia+1)*(ia+2)/2-1;
 322             for (ib=0; ib<ia; ib++)
 323             {
 324                 if ( qsum[ib]==0 ) continue;
 325                 int ibb = (ib+1)*(ib+2)/2-1;
 326                 int iab = iaa - ia + ib;
 327                 for (ic=0; ic<ib; ic++)
 328                 {
 329                     if ( qsum[ic]==0 ) continue;
 330                     double lk_tot = 0;
 331                     double fa  = qsum[ia]/(qsum[ia]+qsum[ib]+qsum[ic]);
 332                     double fb  = qsum[ib]/(qsum[ia]+qsum[ib]+qsum[ic]);
 333                     double fc  = qsum[ic]/(qsum[ia]+qsum[ib]+qsum[ic]);
 334                     double fab = 2*fa*fb, fac = 2*fa*fc, fbc = 2*fb*fc; fa *= fa; fb *= fb; fc *= fc;
 335                     int isample, icc = (ic+1)*(ic+2)/2-1;
 336                     int iac = iaa - ia + ic, ibc = ibb - ib + ic;
 337                     for (isample=0; isample<ma->n; isample++)
 338                     {
 339                         double *p = pdg + isample*npdg;
 340                         //assert( log(fa*p[iaa] + fb*p[ibb] + fc*p[icc] + fab*p[iab] + fac*p[iac] + fbc*p[ibc]) <= 0 );
 341                         if ( b->ploidy && b->ploidy[isample]==1 )
 342                             lk_tot += log(fa*p[iaa] + fb*p[ibb] + fc*p[icc]);
 343                         else
 344                             lk_tot += log(fa*p[iaa] + fb*p[ibb] + fc*p[icc] + fab*p[iab] + fac*p[iac] + fbc*p[ibc]);
 345                     }
 346                     if ( max_lk<lk_tot ) { max_lk2 = max_lk; max_als2 = max_als; max_lk = lk_tot; max_als = 1<<ia|1<<ib|1<<ic; }
 347                     else if ( max_lk2<lk_tot ) { max_lk2 = lk_tot; max_als2 = 1<<ia|1<<ib|1<<ic; }
 348                     lk_sum = lk_tot>lk_sum ? lk_tot + log(1+exp(lk_sum-lk_tot)) : lk_sum + log(1+exp(lk_tot-lk_sum));
 349                 }
 350             }
 351         }
 352     }
 353
 354     // Should we add another allele, does it increase the likelihood significantly?
 355     int n1=0, n2=0;
 356     for (i=0; i<nals; i++) if ( max_als&1<<i) n1++;
 357     for (i=0; i<nals; i++) if ( max_als2&1<<i) n2++;
 358     if ( n2<n1 && kf_gammap(1,2.0*(max_lk-max_lk2))<threshold )
 359     {
 360         max_lk = max_lk2;
 361         max_als = max_als2;
 362     }
 363
 364     // Get the BCF record ready for GT and GQ
 365     kstring_t s;
 366     int old_n_gi = b->n_gi;
 367     s.m = b->m_str; s.l = b->l_str - 1; s.s = b->str;
 368     kputs(":GT:GQ", &s); kputc('\0', &s);
 369     b->m_str = s.m; b->l_str = s.l; b->str = s.s;
 370     bcf_sync(b);
 371
 372     // Call GTs
 373     int isample, gts=0, ac[4] = {0,0,0,0};
 374     for (isample = 0; isample < b->n_smpl; isample++)
 375     {
 376         int ploidy = b->ploidy ? b->ploidy[isample] : 2;
 377         double *p = pdg + isample*npdg;
 378         int ia, als = 0;
 379         double lk = 0, lk_sum=0;
 380         for (ia=0; ia<nals; ia++)
 381         {
 382             if ( !(max_als&1<<ia) ) continue;
 383             int iaa = (ia+1)*(ia+2)/2-1;
 384             double _lk = p[iaa]*qsum[ia]*qsum[ia];
 385             if ( _lk > lk ) { lk = _lk; als = ia<<3 | ia; }
 386             lk_sum += _lk;
 387         }
 388         if ( ploidy==2 )
 389         {
 390             for (ia=0; ia<nals; ia++)
 391             {
 392                 if ( !(max_als&1<<ia) ) continue;
 393                 int iaa = (ia+1)*(ia+2)/2-1;
 394                 for (ib=0; ib<ia; ib++)
 395                 {
 396                     if ( !(max_als&1<<ib) ) continue;
 397                     int iab = iaa - ia + ib;
 398                     double _lk = 2*qsum[ia]*qsum[ib]*p[iab];
 399                     if ( _lk > lk ) { lk = _lk; als = ib<<3 | ia; }
 400                     lk_sum += _lk;
 401                 }
 402             }
 403         }
 404         lk = -log(1-lk/lk_sum)/0.2302585;
 405         if ( idp>=0 && ((uint16_t*)b->gi[idp].data)[isample]==0 )
 406         {
 407             ((uint8_t*)b->gi[old_n_gi].data)[isample]   = 1<<7;
 408             ((uint8_t*)b->gi[old_n_gi+1].data)[isample] = 0;
 409             continue;
 410         }
 411         ((uint8_t*)b->gi[old_n_gi].data)[isample]   = als;
 412         ((uint8_t*)b->gi[old_n_gi+1].data)[isample] = lk<100 ? (int)lk : 99;
 413
 414         gts |= 1<<(als>>3&7) | 1<<(als&7);
 415         ac[ als>>3&7 ]++;
 416         ac[ als&7 ]++;
 417     }
 418     bcf_fit_alt(b,max_als);
 419
 420
 421     // Prepare BCF for output: ref, alt, filter, info, format
 422     memset(&s, 0, sizeof(kstring_t)); kputc('\0', &s);
 423     kputs(b->ref, &s); kputc('\0', &s);
 424     kputs(b->alt, &s); kputc('\0', &s); kputc('\0', &s);
 425     {
 426         int an=0, nalts=0;
 427         for (i=0; i<nals; i++)
 428         {
 429             an += ac[i];
 430             if ( i>0 && ac[i] ) nalts++;
 431         }
 432         ksprintf(&s, "AN=%d;", an);
 433         if ( nalts )
 434         {
 435             kputs("AC=", &s);
 436             for (i=1; i<nals; i++)
 437             {
 438                 if ( !(gts&1<<i) ) continue;
 439                 nalts--;
 440                 ksprintf(&s,"%d", ac[i]);
 441                 if ( nalts>0 ) kputc(',', &s);
 442             }
 443             kputc(';', &s);
 444         }
 445         kputs(b->info, &s);
 446         anno16_t a;
 447         int has_I16 = test16(b, &a) >= 0? 1 : 0;
 448         if (has_I16 )
 449         {
 450             if ( a.is_tested) ksprintf(&s, ";PV4=%.2g,%.2g,%.2g,%.2g", a.p[0], a.p[1], a.p[2], a.p[3]);
 451             ksprintf(&s, ";DP4=%d,%d,%d,%d;MQ=%d", a.d[0], a.d[1], a.d[2], a.d[3], a.mq);
 452         }
 453         kputc('\0', &s);
 454         rm_info(&s, "I16=");
 455         rm_info(&s, "QS=");
 456     }
 457     kputs(b->fmt, &s); kputc('\0', &s);
 458     free(b->str);
 459     b->m_str = s.m; b->l_str = s.l; b->str = s.s;
 460     b->qual = gts>1 ? -4.343*(ref_lk - lk_sum) : -4.343*(max_lk - lk_sum);
 461     if ( b->qual>999 ) b->qual = 999;
 462     bcf_sync(b);
 463
 464
 465     free(pdg);
 466     return gts;
 467 }
 468
 469 static int cal_pdg(const bcf1_t *b, bcf_p1aux_t *ma)
 470 {
 471     int i, j;
 472     long *p, tmp;
 473     p = alloca(b->n_alleles * sizeof(long));
 474     memset(p, 0, sizeof(long) * b->n_alleles);
 475     for (j = 0; j < ma->n; ++j) {
 476         const uint8_t *pi = ma->PL + j * ma->PL_len;
 477         double *pdg = ma->pdg + j * 3;
 478         pdg[0] = ma->q2p[pi[2]]; pdg[1] = ma->q2p[pi[1]]; pdg[2] = ma->q2p[pi[0]];
 479         for (i = 0; i < b->n_alleles; ++i)
 480             p[i] += (int)pi[(i+1)*(i+2)/2-1];
 481     }
 482     for (i = 0; i < b->n_alleles; ++i) p[i] = p[i]<<4 | i;
 483     for (i = 1; i < b->n_alleles; ++i) // insertion sort
 484         for (j = i; j > 0 && p[j] < p[j-1]; --j)
 485             tmp = p[j], p[j] = p[j-1], p[j-1] = tmp;
 486     for (i = b->n_alleles - 1; i >= 0; --i)
 487         if ((p[i]&0xf) == 0) break;
 488     return i;
 489 }
 490
 491
 492 int bcf_p1_call_gt(const bcf_p1aux_t *ma, double f0, int k)
 493 {
 494         double sum, g[3];
 495         double max, f3[3], *pdg = ma->pdg + k * 3;
 496         int q, i, max_i, ploidy;
 497         ploidy = ma->ploidy? ma->ploidy[k] : 2;
 498         if (ploidy == 2) {
 499                 f3[0] = (1.-f0)*(1.-f0); f3[1] = 2.*f0*(1.-f0); f3[2] = f0*f0;
 500         } else {
 501                 f3[0] = 1. - f0; f3[1] = 0; f3[2] = f0;
 502         }
 503         for (i = 0, sum = 0.; i < 3; ++i)
 504                 sum += (g[i] = pdg[i] * f3[i]);
 505         for (i = 0, max = -1., max_i = 0; i < 3; ++i) {
 506                 g[i] /= sum;
 507                 if (g[i] > max) max = g[i], max_i = i;
 508         }
 509         max = 1. - max;
 510         if (max < 1e-308) max = 1e-308;
 511         q = (int)(-4.343 * log(max) + .499);
 512         if (q > 99) q = 99;
 513         return q<<2|max_i;
 514 }
 515
 516 #define TINY 1e-20
 517
 518 static void mc_cal_y_core(bcf_p1aux_t *ma, int beg)
 519 {
 520         double *z[2], *tmp, *pdg;
 521         int _j, last_min, last_max;
 522         assert(beg == 0 || ma->M == ma->n*2);
 523         z[0] = ma->z;
 524         z[1] = ma->zswap;
 525         pdg = ma->pdg;
 526         memset(z[0], 0, sizeof(double) * (ma->M + 1));
 527         memset(z[1], 0, sizeof(double) * (ma->M + 1));
 528         z[0][0] = 1.;
 529         last_min = last_max = 0;
 530         ma->t = 0.;
 531         if (ma->M == ma->n * 2) {
 532                 int M = 0;
 533                 for (_j = beg; _j < ma->n; ++_j) {
 534                         int k, j = _j - beg, _min = last_min, _max = last_max, M0;
 535                         double p[3], sum;
 536                         M0 = M; M += 2;
 537                         pdg = ma->pdg + _j * 3;
 538                         p[0] = pdg[0]; p[1] = 2. * pdg[1]; p[2] = pdg[2];
 539                         for (; _min < _max && z[0][_min] < TINY; ++_min) z[0][_min] = z[1][_min] = 0.;
 540                         for (; _max > _min && z[0][_max] < TINY; --_max) z[0][_max] = z[1][_max] = 0.;
 541                         _max += 2;
 542                         if (_min == 0) k = 0, z[1][k] = (M0-k+1) * (M0-k+2) * p[0] * z[0][k];
 543                         if (_min <= 1) k = 1, z[1][k] = (M0-k+1) * (M0-k+2) * p[0] * z[0][k] + k*(M0-k+2) * p[1] * z[0][k-1];
 544                         for (k = _min < 2? 2 : _min; k <= _max; ++k)
 545                                 z[1][k] = (M0-k+1)*(M0-k+2) * p[0] * z[0][k] + k*(M0-k+2) * p[1] * z[0][k-1] + k*(k-1)* p[2] * z[0][k-2];
 546                         for (k = _min, sum = 0.; k <= _max; ++k) sum += z[1][k];
 547                         ma->t += log(sum / (M * (M - 1.)));
 548                         for (k = _min; k <= _max; ++k) z[1][k] /= sum;
 549                         if (_min >= 1) z[1][_min-1] = 0.;
 550                         if (_min >= 2) z[1][_min-2] = 0.;
 551                         if (j < ma->n - 1) z[1][_max+1] = z[1][_max+2] = 0.;
 552                         if (_j == ma->n1 - 1) { // set pop1; ma->n1==-1 when unset
 553                                 ma->t1 = ma->t;
 554                                 memcpy(ma->z1, z[1], sizeof(double) * (ma->n1 * 2 + 1));
 555                         }
 556                         tmp = z[0]; z[0] = z[1]; z[1] = tmp;
 557                         last_min = _min; last_max = _max;
 558                 }
 559                 //for (_j = 0; _j < last_min; ++_j) z[0][_j] = 0.; // TODO: are these necessary?
 560                 //for (_j = last_max + 1; _j < ma->M; ++_j) z[0][_j] = 0.;
 561         } else { // this block is very similar to the block above; these two might be merged in future
 562                 int j, M = 0;
 563                 for (j = 0; j < ma->n; ++j) {
 564                         int k, M0, _min = last_min, _max = last_max;
 565                         double p[3], sum;
 566                         pdg = ma->pdg + j * 3;
 567                         for (; _min < _max && z[0][_min] < TINY; ++_min) z[0][_min] = z[1][_min] = 0.;
 568                         for (; _max > _min && z[0][_max] < TINY; --_max) z[0][_max] = z[1][_max] = 0.;
 569                         M0 = M;
 570                         M += ma->ploidy[j];
 571                         if (ma->ploidy[j] == 1) {
 572                                 p[0] = pdg[0]; p[1] = pdg[2];
 573                                 _max++;
 574                                 if (_min == 0) k = 0, z[1][k] = (M0+1-k) * p[0] * z[0][k];
 575                                 for (k = _min < 1? 1 : _min; k <= _max; ++k)
 576                                         z[1][k] = (M0+1-k) * p[0] * z[0][k] + k * p[1] * z[0][k-1];
 577                                 for (k = _min, sum = 0.; k <= _max; ++k) sum += z[1][k];
 578                                 ma->t += log(sum / M);
 579                                 for (k = _min; k <= _max; ++k) z[1][k] /= sum;
 580                                 if (_min >= 1) z[1][_min-1] = 0.;
 581                                 if (j < ma->n - 1) z[1][_max+1] = 0.;
 582                         } else if (ma->ploidy[j] == 2) {
 583                                 p[0] = pdg[0]; p[1] = 2 * pdg[1]; p[2] = pdg[2];
 584                                 _max += 2;
 585                                 if (_min == 0) k = 0, z[1][k] = (M0-k+1) * (M0-k+2) * p[0] * z[0][k];
 586                                 if (_min <= 1) k = 1, z[1][k] = (M0-k+1) * (M0-k+2) * p[0] * z[0][k] + k*(M0-k+2) * p[1] * z[0][k-1];
 587                                 for (k = _min < 2? 2 : _min; k <= _max; ++k)
 588                                         z[1][k] = (M0-k+1)*(M0-k+2) * p[0] * z[0][k] + k*(M0-k+2) * p[1] * z[0][k-1] + k*(k-1)* p[2] * z[0][k-2];
 589                                 for (k = _min, sum = 0.; k <= _max; ++k) sum += z[1][k];
 590                                 ma->t += log(sum / (M * (M - 1.)));
 591                                 for (k = _min; k <= _max; ++k) z[1][k] /= sum;
 592                                 if (_min >= 1) z[1][_min-1] = 0.;
 593                                 if (_min >= 2) z[1][_min-2] = 0.;
 594                                 if (j < ma->n - 1) z[1][_max+1] = z[1][_max+2] = 0.;
 595                         }
 596                         tmp = z[0]; z[0] = z[1]; z[1] = tmp;
 597                         last_min = _min; last_max = _max;
 598                 }
 599         }
 600         if (z[0] != ma->z) memcpy(ma->z, z[0], sizeof(double) * (ma->M + 1));
 601 }
 602
 603 static void mc_cal_y(bcf_p1aux_t *ma)
 604 {
 605         if (ma->n1 > 0 && ma->n1 < ma->n && ma->M == ma->n * 2) { // NB: ma->n1 is ineffective when there are haploid samples
 606                 int k;
 607                 long double x;
 608                 memset(ma->z1, 0, sizeof(double) * (2 * ma->n1 + 1));
 609                 memset(ma->z2, 0, sizeof(double) * (2 * (ma->n - ma->n1) + 1));
 610                 ma->t1 = ma->t2 = 0.;
 611                 mc_cal_y_core(ma, ma->n1);
 612                 ma->t2 = ma->t;
 613                 memcpy(ma->z2, ma->z, sizeof(double) * (2 * (ma->n - ma->n1) + 1));
 614                 mc_cal_y_core(ma, 0);
 615                 // rescale z
 616                 x = expl(ma->t - (ma->t1 + ma->t2));
 617                 for (k = 0; k <= ma->M; ++k) ma->z[k] *= x;
 618         } else mc_cal_y_core(ma, 0);
 619 }
 620
 621 #define CONTRAST_TINY 1e-30
 622
 623 extern double kf_gammaq(double s, double z); // incomplete gamma function for chi^2 test
 624
 625 static inline double chi2_test(int a, int b, int c, int d)
 626 {
 627         double x, z;
 628         x = (double)(a+b) * (c+d) * (b+d) * (a+c);
 629         if (x == 0.) return 1;
 630         z = a * d - b * c;
 631         return kf_gammaq(.5, .5 * z * z * (a+b+c+d) / x);
 632 }
 633
 634 // chi2=(a+b+c+d)(ad-bc)^2/[(a+b)(c+d)(a+c)(b+d)]
 635 static inline double contrast2_aux(const bcf_p1aux_t *p1, double sum, int k1, int k2, double x[3])
 636 {
 637         double p = p1->phi[k1+k2] * p1->z1[k1] * p1->z2[k2] / sum * p1->hg[k1][k2];
 638         int n1 = p1->n1, n2 = p1->n - p1->n1;
 639         if (p < CONTRAST_TINY) return -1;
 640         if (.5*k1/n1 < .5*k2/n2) x[1] += p;
 641         else if (.5*k1/n1 > .5*k2/n2) x[2] += p;
 642         else x[0] += p;
 643         return p * chi2_test(k1, k2, (n1<<1) - k1, (n2<<1) - k2);
 644 }
 645
 646 static double contrast2(bcf_p1aux_t *p1, double ret[3])
 647 {
 648         int k, k1, k2, k10, k20, n1, n2;
 649         double sum;
 650         // get n1 and n2
 651         n1 = p1->n1; n2 = p1->n - p1->n1;
 652         if (n1 <= 0 || n2 <= 0) return 0.;
 653         if (p1->hg == 0) { // initialize the hypergeometric distribution
 654                 /* NB: the hg matrix may take a lot of memory when there are many samples. There is a way
 655                    to avoid precomputing this matrix, but it is slower and quite intricate. The following
 656                    computation in this block can be accelerated with a similar strategy, but perhaps this
 657                    is not a serious concern for now. */
 658                 double tmp = lgamma(2*(n1+n2)+1) - (lgamma(2*n1+1) + lgamma(2*n2+1));
 659                 p1->hg = calloc(2*n1+1, sizeof(void*));
 660                 for (k1 = 0; k1 <= 2*n1; ++k1) {
 661                         p1->hg[k1] = calloc(2*n2+1, sizeof(double));
 662                         for (k2 = 0; k2 <= 2*n2; ++k2)
 663                                 p1->hg[k1][k2] = exp(lgamma(k1+k2+1) + lgamma(p1->M-k1-k2+1) - (lgamma(k1+1) + lgamma(k2+1) + lgamma(2*n1-k1+1) + lgamma(2*n2-k2+1) + tmp));
 664                 }
 665         }
 666         { // compute
 667                 long double suml = 0;
 668                 for (k = 0; k <= p1->M; ++k) suml += p1->phi[k] * p1->z[k];
 669                 sum = suml;
 670         }
 671         { // get the max k1 and k2
 672                 double max;
 673                 int max_k;
 674                 for (k = 0, max = 0, max_k = -1; k <= 2*n1; ++k) {
 675                         double x = p1->phi1[k] * p1->z1[k];
 676                         if (x > max) max = x, max_k = k;
 677                 }
 678                 k10 = max_k;
 679                 for (k = 0, max = 0, max_k = -1; k <= 2*n2; ++k) {
 680                         double x = p1->phi2[k] * p1->z2[k];
 681                         if (x > max) max = x, max_k = k;
 682                 }
 683                 k20 = max_k;
 684         }
 685         { // We can do the following with one nested loop, but that is an O(N^2) thing. The following code block is much faster for large N.
 686                 double x[3], y;
 687                 long double z = 0., L[2];
 688                 x[0] = x[1] = x[2] = 0; L[0] = L[1] = 0;
 689                 for (k1 = k10; k1 >= 0; --k1) {
 690                         for (k2 = k20; k2 >= 0; --k2) {
 691                                 if ((y = contrast2_aux(p1, sum, k1, k2, x)) < 0) break;
 692                                 else z += y;
 693                         }
 694                         for (k2 = k20 + 1; k2 <= 2*n2; ++k2) {
 695                                 if ((y = contrast2_aux(p1, sum, k1, k2, x)) < 0) break;
 696                                 else z += y;
 697                         }
 698                 }
 699                 ret[0] = x[0]; ret[1] = x[1]; ret[2] = x[2];
 700                 x[0] = x[1] = x[2] = 0;
 701                 for (k1 = k10 + 1; k1 <= 2*n1; ++k1) {
 702                         for (k2 = k20; k2 >= 0; --k2) {
 703                                 if ((y = contrast2_aux(p1, sum, k1, k2, x)) < 0) break;
 704                                 else z += y;
 705                         }
 706                         for (k2 = k20 + 1; k2 <= 2*n2; ++k2) {
 707                                 if ((y = contrast2_aux(p1, sum, k1, k2, x)) < 0) break;
 708                                 else z += y;
 709                         }
 710                 }
 711                 ret[0] += x[0]; ret[1] += x[1]; ret[2] += x[2];
 712                 if (ret[0] + ret[1] + ret[2] < 0.95) { // in case of bad things happened
 713                         ret[0] = ret[1] = ret[2] = 0; L[0] = L[1] = 0;
 714                         for (k1 = 0, z = 0.; k1 <= 2*n1; ++k1)
 715                                 for (k2 = 0; k2 <= 2*n2; ++k2)
 716                                         if ((y = contrast2_aux(p1, sum, k1, k2, ret)) >= 0) z += y;
 717                         if (ret[0] + ret[1] + ret[2] < 0.95) // It seems that this may be caused by floating point errors. I do not really understand why...
 718                                 z = 1.0, ret[0] = ret[1] = ret[2] = 1./3;
 719                 }
 720                 return (double)z;
 721         }
 722 }
 723
 724 static double mc_cal_afs(bcf_p1aux_t *ma, double *p_ref_folded, double *p_var_folded)
 725 {
 726         int k;
 727         long double sum = 0., sum2;
 728         double *phi = ma->is_indel? ma->phi_indel : ma->phi;
 729         memset(ma->afs1, 0, sizeof(double) * (ma->M + 1));
 730         mc_cal_y(ma);
 731         // compute AFS
 732         for (k = 0, sum = 0.; k <= ma->M; ++k)
 733                 sum += (long double)phi[k] * ma->z[k];
 734         for (k = 0; k <= ma->M; ++k) {
 735                 ma->afs1[k] = phi[k] * ma->z[k] / sum;
 736                 if (isnan(ma->afs1[k]) || isinf(ma->afs1[k])) return -1.;
 737         }
 738         // compute folded variant probability
 739         for (k = 0, sum = 0.; k <= ma->M; ++k)
 740                 sum += (long double)(phi[k] + phi[ma->M - k]) / 2. * ma->z[k];
 741         for (k = 1, sum2 = 0.; k < ma->M; ++k)
 742                 sum2 += (long double)(phi[k] + phi[ma->M - k]) / 2. * ma->z[k];
 743         *p_var_folded = sum2 / sum;
 744         *p_ref_folded = (phi[k] + phi[ma->M - k]) / 2. * (ma->z[ma->M] + ma->z[0]) / sum;
 745         // the expected frequency
 746         for (k = 0, sum = 0.; k <= ma->M; ++k) {
 747                 ma->afs[k] += ma->afs1[k];
 748                 sum += k * ma->afs1[k];
 749         }
 750         return sum / ma->M;
 751 }
 752
 753 int bcf_p1_cal(const bcf1_t *b, int do_contrast, bcf_p1aux_t *ma, bcf_p1rst_t *rst)
 754 {
 755         int i, k;
 756         long double sum = 0.;
 757         ma->is_indel = bcf_is_indel(b);
 758         rst->perm_rank = -1;
 759         // set PL and PL_len
 760         for (i = 0; i < b->n_gi; ++i) {
 761                 if (b->gi[i].fmt == bcf_str2int("PL", 2)) {
 762                         ma->PL = (uint8_t*)b->gi[i].data;
 763                         ma->PL_len = b->gi[i].len;
 764                         break;
 765                 }
 766         }
 767         if (i == b->n_gi) return -1; // no PL
 768         if (b->n_alleles < 2) return -1; // FIXME: find a better solution
 769         //
 770         rst->rank0 = cal_pdg(b, ma);
 771         rst->f_exp = mc_cal_afs(ma, &rst->p_ref_folded, &rst->p_var_folded);
 772         rst->p_ref = ma->afs1[ma->M];
 773         for (k = 0, sum = 0.; k < ma->M; ++k)
 774                 sum += ma->afs1[k];
 775         rst->p_var = (double)sum;
 776         { // compute the allele count
 777                 double max = -1;
 778                 rst->ac = -1;
 779                 for (k = 0; k <= ma->M; ++k)
 780                         if (max < ma->z[k]) max = ma->z[k], rst->ac = k;
 781                 rst->ac = ma->M - rst->ac;
 782         }
 783         // calculate f_flat and f_em
 784         for (k = 0, sum = 0.; k <= ma->M; ++k)
 785                 sum += (long double)ma->z[k];
 786         rst->f_flat = 0.;
 787         for (k = 0; k <= ma->M; ++k) {
 788                 double p = ma->z[k] / sum;
 789                 rst->f_flat += k * p;
 790         }
 791         rst->f_flat /= ma->M;
 792         { // estimate equal-tail credible interval (95% level)
 793                 int l, h;
 794                 double p;
 795                 for (i = 0, p = 0.; i <= ma->M; ++i)
 796                         if (p + ma->afs1[i] > 0.025) break;
 797                         else p += ma->afs1[i];
 798                 l = i;
 799                 for (i = ma->M, p = 0.; i >= 0; --i)
 800                         if (p + ma->afs1[i] > 0.025) break;
 801                         else p += ma->afs1[i];
 802                 h = i;
 803                 rst->cil = (double)(ma->M - h) / ma->M; rst->cih = (double)(ma->M - l) / ma->M;
 804         }
 805         if (ma->n1 > 0) { // compute LRT
 806                 double max0, max1, max2;
 807                 for (k = 0, max0 = -1; k <= ma->M; ++k)
 808                         if (max0 < ma->z[k]) max0 = ma->z[k];
 809                 for (k = 0, max1 = -1; k <= ma->n1 * 2; ++k)
 810                         if (max1 < ma->z1[k]) max1 = ma->z1[k];
 811                 for (k = 0, max2 = -1; k <= ma->M - ma->n1 * 2; ++k)
 812                         if (max2 < ma->z2[k]) max2 = ma->z2[k];
 813                 rst->lrt = log(max1 * max2 / max0);
 814                 rst->lrt = rst->lrt < 0? 1 : kf_gammaq(.5, rst->lrt);
 815         } else rst->lrt = -1.0;
 816         rst->cmp[0] = rst->cmp[1] = rst->cmp[2] = rst->p_chi2 = -1.0;
 817         if (do_contrast && rst->p_var > 0.5) // skip contrast2() if the locus is a strong non-variant
 818                 rst->p_chi2 = contrast2(ma, rst->cmp);
 819         return 0;
 820 }
 821
 822 void bcf_p1_dump_afs(bcf_p1aux_t *ma)
 823 {
 824         int k;
 825         fprintf(stderr, "[afs]");
 826         for (k = 0; k <= ma->M; ++k)
 827                 fprintf(stderr, " %d:%.3lf", k, ma->afs[ma->M - k]);
 828         fprintf(stderr, "\n");
 829         memset(ma->afs, 0, sizeof(double) * (ma->M + 1));
 830 }