bcftools/em.c

   1 #include <stdlib.h>
   2 #include <string.h>
   3 #include <math.h>
   4 #include "bcf.h"
   5 #include "kmin.h"
   6
   7 static double g_q2p[256];
   8
   9 #define ITER_MAX 50
  10 #define ITER_TRY 10
  11 #define EPS 1e-5
  12
  13 extern double kf_gammaq(double, double);
  14
  15 /*
  16         Generic routines
  17  */
  18 // get the 3 genotype likelihoods
  19 static double *get_pdg3(const bcf1_t *b)
  20 {
  21         double *pdg;
  22         const uint8_t *PL = 0;
  23         int i, PL_len = 0;
  24         // initialize g_q2p if necessary
  25         if (g_q2p[0] == 0.)
  26                 for (i = 0; i < 256; ++i)
  27                         g_q2p[i] = pow(10., -i / 10.);
  28         // set PL and PL_len
  29         for (i = 0; i < b->n_gi; ++i) {
  30                 if (b->gi[i].fmt == bcf_str2int("PL", 2)) {
  31                         PL = (const uint8_t*)b->gi[i].data;
  32                         PL_len = b->gi[i].len;
  33                         break;
  34                 }
  35         }
  36         if (i == b->n_gi) return 0; // no PL
  37         // fill pdg
  38         pdg = malloc(3 * b->n_smpl * sizeof(double));
  39         for (i = 0; i < b->n_smpl; ++i) {
  40                 const uint8_t *pi = PL + i * PL_len;
  41                 double *p = pdg + i * 3;
  42                 p[0] = g_q2p[pi[2]]; p[1] = g_q2p[pi[1]]; p[2] = g_q2p[pi[0]];
  43         }
  44         return pdg;
  45 }
  46
  47 // estimate site allele frequency in a very naive and inaccurate way
  48 static double est_freq(int n, const double *pdg)
  49 {
  50         int i, gcnt[3], tmp1;
  51         // get a rough estimate of the genotype frequency
  52         gcnt[0] = gcnt[1] = gcnt[2] = 0;
  53         for (i = 0; i < n; ++i) {
  54                 const double *p = pdg + i * 3;
  55                 if (p[0] != 1. || p[1] != 1. || p[2] != 1.) {
  56                         int which = p[0] > p[1]? 0 : 1;
  57                         which = p[which] > p[2]? which : 2;
  58                         ++gcnt[which];
  59                 }
  60         }
  61         tmp1 = gcnt[0] + gcnt[1] + gcnt[2];
  62         return (tmp1 == 0)? -1.0 : (.5 * gcnt[1] + gcnt[2]) / tmp1;
  63 }
  64
  65 /*
  66         Single-locus EM
  67  */
  68
  69 typedef struct {
  70         int beg, end;
  71         const double *pdg;
  72 } minaux1_t;
  73
  74 static double prob1(double f, void *data)
  75 {
  76         minaux1_t *a = (minaux1_t*)data;
  77         double p = 1., l = 0., f3[3];
  78         int i;
  79 //      printf("%lg\n", f);
  80         if (f < 0 || f > 1) return 1e300;
  81         f3[0] = (1.-f)*(1.-f); f3[1] = 2.*f*(1.-f); f3[2] = f*f;
  82         for (i = a->beg; i < a->end; ++i) {
  83                 const double *pdg = a->pdg + i * 3;
  84                 p *= pdg[0] * f3[0] + pdg[1] * f3[1] + pdg[2] * f3[2];
  85                 if (p < 1e-200) l -= log(p), p = 1.;
  86         }
  87         return l - log(p);
  88 }
  89
  90 // one EM iteration for allele frequency estimate
  91 static double freq_iter(double *f, const double *_pdg, int beg, int end)
  92 {
  93         double f0 = *f, f3[3], err;
  94         int i;
  95         f3[0] = (1.-f0)*(1.-f0); f3[1] = 2.*f0*(1.-f0); f3[2] = f0*f0;
  96         for (i = beg, f0 = 0.; i < end; ++i) {
  97                 const double *pdg = _pdg + i * 3;
  98                 f0 += (pdg[1] * f3[1] + 2. * pdg[2] * f3[2])
  99                         / (pdg[0] * f3[0] + pdg[1] * f3[1] + pdg[2] * f3[2]);
 100         }
 101         f0 /= (end - beg) * 2;
 102         err = fabs(f0 - *f);
 103         *f = f0;
 104         return err;
 105 }
 106
 107 /* The following function combines EM and Brent's method. When the signal from
 108  * the data is strong, EM is faster but sometimes, EM may converge very slowly.
 109  * When this happens, we switch to Brent's method. The idea is learned from
 110  * Rasmus Nielsen.
 111  */
 112 static double freqml(double f0, int beg, int end, const double *pdg)
 113 {
 114         int i;
 115         double f;
 116         for (i = 0, f = f0; i < ITER_TRY; ++i)
 117                 if (freq_iter(&f, pdg, beg, end) < EPS) break;
 118         if (i == ITER_TRY) { // haven't converged yet; try Brent's method
 119                 minaux1_t a;
 120                 a.beg = beg; a.end = end; a.pdg = pdg;
 121                 kmin_brent(prob1, f0 == f? .5*f0 : f0, f, (void*)&a, EPS, &f);
 122         }
 123         return f;
 124 }
 125
 126 // one EM iteration for genotype frequency estimate
 127 static double g3_iter(double g[3], const double *_pdg, int beg, int end)
 128 {
 129         double err, gg[3];
 130         int i;
 131         gg[0] = gg[1] = gg[2] = 0.;
 132 //      printf("%lg,%lg,%lg\n", g[0], g[1], g[2]);
 133         for (i = beg; i < end; ++i) {
 134                 double sum, tmp[3];
 135                 const double *pdg = _pdg + i * 3;
 136                 tmp[0] = pdg[0] * g[0]; tmp[1] = pdg[1] * g[1]; tmp[2] = pdg[2] * g[2];
 137                 sum = (tmp[0] + tmp[1] + tmp[2]) * (end - beg);
 138                 gg[0] += tmp[0] / sum; gg[1] += tmp[1] / sum; gg[2] += tmp[2] / sum;
 139         }
 140         err = fabs(gg[0] - g[0]) > fabs(gg[1] - g[1])? fabs(gg[0] - g[0]) : fabs(gg[1] - g[1]);
 141         err = err > fabs(gg[2] - g[2])? err : fabs(gg[2] - g[2]);
 142         g[0] = gg[0]; g[1] = gg[1]; g[2] = gg[2];
 143         return err;
 144 }
 145
 146 // perform likelihood ratio test
 147 static double lk_ratio_test(int n, int n1, const double *pdg, double f3[3][3])
 148 {
 149         double r;
 150         int i;
 151         for (i = 0, r = 1.; i < n1; ++i) {
 152                 const double *p = pdg + i * 3;
 153                 r *= (p[0] * f3[1][0] + p[1] * f3[1][1] + p[2] * f3[1][2])
 154                         / (p[0] * f3[0][0] + p[1] * f3[0][1] + p[2] * f3[0][2]);
 155         }
 156         for (; i < n; ++i) {
 157                 const double *p = pdg + i * 3;
 158                 r *= (p[0] * f3[2][0] + p[1] * f3[2][1] + p[2] * f3[2][2])
 159                         / (p[0] * f3[0][0] + p[1] * f3[0][1] + p[2] * f3[0][2]);
 160         }
 161         return r;
 162 }
 163
 164 // x[0]: ref frequency
 165 // x[1..3]: alt-alt, alt-ref, ref-ref frequenc
 166 // x[4]: HWE P-value
 167 // x[5..6]: group1 freq, group2 freq
 168 // x[7]: 1-degree P-value
 169 // x[8]: 2-degree P-value
 170 int bcf_em1(const bcf1_t *b, int n1, int flag, double x[9])
 171 {
 172         double *pdg;
 173         int i, n, n2;
 174         if (b->n_alleles < 2) return -1; // one allele only
 175         // initialization
 176         if (n1 < 0 || n1 > b->n_smpl) n1 = 0;
 177         if (flag & 1<<7) flag |= 7<<5; // compute group freq if LRT is required
 178         if (flag & 0xf<<1) flag |= 0xf<<1;
 179         n = b->n_smpl; n2 = n - n1;
 180         pdg = get_pdg3(b);
 181         for (i = 0; i < 9; ++i) x[i] = -1.;
 182         {
 183                 if ((x[0] = est_freq(n, pdg)) < 0.) {
 184                         free(pdg);
 185                         return -1; // no data
 186                 }
 187                 x[0] = freqml(x[0], 0, n, pdg);
 188         }
 189         if (flag & (0xf<<1|1<<8)) { // estimate the genotype frequency and test HWE
 190                 double *g = x + 1, f3[3], r;
 191                 f3[0] = g[0] = (1 - x[0]) * (1 - x[0]);
 192                 f3[1] = g[1] = 2 * x[0] * (1 - x[0]);
 193                 f3[2] = g[2] = x[0] * x[0];
 194                 for (i = 0; i < ITER_MAX; ++i)
 195                         if (g3_iter(g, pdg, 0, n) < EPS) break;
 196                 // Hardy-Weinberg equilibrium (HWE)
 197                 for (i = 0, r = 1.; i < n; ++i) {
 198                         double *p = pdg + i * 3;
 199                         r *= (p[0] * g[0] + p[1] * g[1] + p[2] * g[2]) / (p[0] * f3[0] + p[1] * f3[1] + p[2] * f3[2]);
 200                 }
 201                 x[4] = kf_gammaq(.5, log(r));
 202         }
 203         if ((flag & 7<<5) && n1 > 0 && n1 < n) { // group frequency
 204                 x[5] = freqml(x[0], 0, n1, pdg);
 205                 x[6] = freqml(x[0], n1, n, pdg);
 206         }
 207         if ((flag & 1<<7) && n1 > 0 && n1 < n) { // 1-degree P-value
 208                 double f[3], f3[3][3];
 209                 f[0] = x[0]; f[1] = x[5]; f[2] = x[6];
 210                 for (i = 0; i < 3; ++i)
 211                         f3[i][0] = (1-f[i])*(1-f[i]), f3[i][1] = 2*f[i]*(1-f[i]), f3[i][2] = f[i]*f[i];
 212                 x[7] = kf_gammaq(.5, log(lk_ratio_test(n, n1, pdg, f3)));
 213         }
 214         if ((flag & 1<<8) && n1 > 0 && n1 < n) { // 2-degree P-value
 215                 double g[3][3];
 216                 for (i = 0; i < 3; ++i) memcpy(g[i], x + 1, 3 * sizeof(double));
 217                 for (i = 0; i < ITER_MAX; ++i)
 218                         if (g3_iter(g[1], pdg, 0, n1) < EPS) break;
 219                 for (i = 0; i < ITER_MAX; ++i)
 220                         if (g3_iter(g[2], pdg, n1, n) < EPS) break;
 221                 x[8] = kf_gammaq(1., log(lk_ratio_test(n, n1, pdg, g)));
 222         }
 223         // free
 224         free(pdg);
 225         return 0;
 226 }
 227
 228 /*
 229         Two-locus EM (LD)
 230  */
 231
 232 #define _G1(h, k) ((h>>1&1) + (k>>1&1))
 233 #define _G2(h, k) ((h&1) + (k&1))
 234
 235 // 0: the previous site; 1: the current site
 236 static int pair_freq_iter(int n, double *pdg[2], double f[4])
 237 {
 238         double ff[4];
 239         int i, k, h;
 240 //      printf("%lf,%lf,%lf,%lf\n", f[0], f[1], f[2], f[3]);
 241         memset(ff, 0, 4 * sizeof(double));
 242         for (i = 0; i < n; ++i) {
 243                 double *p[2], sum, tmp;
 244                 p[0] = pdg[0] + i * 3; p[1] = pdg[1] + i * 3;
 245                 for (k = 0, sum = 0.; k < 4; ++k)
 246                         for (h = 0; h < 4; ++h)
 247                                 sum += f[k] * f[h] * p[0][_G1(k,h)] * p[1][_G2(k,h)];
 248                 for (k = 0; k < 4; ++k) {
 249                         tmp = f[0] * (p[0][_G1(0,k)] * p[1][_G2(0,k)] + p[0][_G1(k,0)] * p[1][_G2(k,0)])
 250                                 + f[1] * (p[0][_G1(1,k)] * p[1][_G2(1,k)] + p[0][_G1(k,1)] * p[1][_G2(k,1)])
 251                                 + f[2] * (p[0][_G1(2,k)] * p[1][_G2(2,k)] + p[0][_G1(k,2)] * p[1][_G2(k,2)])
 252                                 + f[3] * (p[0][_G1(3,k)] * p[1][_G2(3,k)] + p[0][_G1(k,3)] * p[1][_G2(k,3)]);
 253                         ff[k] += f[k] * tmp / sum;
 254                 }
 255         }
 256         for (k = 0; k < 4; ++k) f[k] = ff[k] / (2 * n);
 257         return 0;
 258 }
 259
 260 double bcf_pair_freq(const bcf1_t *b0, const bcf1_t *b1, double f[4])
 261 {
 262         const bcf1_t *b[2];
 263         int i, j, n_smpl;
 264         double *pdg[2], flast[4], r, f0[2];
 265         // initialize others
 266         if (b0->n_smpl != b1->n_smpl) return -1; // different number of samples
 267         n_smpl = b0->n_smpl;
 268         b[0] = b0; b[1] = b1;
 269         f[0] = f[1] = f[2] = f[3] = -1.;
 270         if (b[0]->n_alleles < 2 || b[1]->n_alleles < 2) return -1; // one allele only
 271         pdg[0] = get_pdg3(b0); pdg[1] = get_pdg3(b1);
 272         if (pdg[0] == 0 || pdg[1] == 0) {
 273                 free(pdg[0]); free(pdg[1]);
 274                 return -1;
 275         }
 276         // set the initial value
 277         f0[0] = est_freq(n_smpl, pdg[0]);
 278         f0[1] = est_freq(n_smpl, pdg[1]);
 279         f[0] = (1 - f0[0]) * (1 - f0[1]); f[3] = f0[0] * f0[1];
 280         f[1] = (1 - f0[0]) * f0[1]; f[2] = f0[0] * (1 - f0[1]);
 281         // iteration
 282         for (j = 0; j < ITER_MAX; ++j) {
 283                 double eps = 0;
 284                 memcpy(flast, f, 4 * sizeof(double));
 285                 pair_freq_iter(n_smpl, pdg, f);
 286                 for (i = 0; i < 4; ++i) {
 287                         double x = fabs(f[i] - flast[i]);
 288                         if (x > eps) eps = x;
 289                 }
 290                 if (eps < EPS) break;
 291         }
 292         // free
 293         free(pdg[0]); free(pdg[1]);
 294         { // calculate r^2
 295                 double p[2], q[2], D;
 296                 p[0] = f[0] + f[1]; q[0] = 1 - p[0];
 297                 p[1] = f[0] + f[2]; q[1] = 1 - p[1];
 298                 D = f[0] * f[3] - f[1] * f[2];
 299                 r = sqrt(D * D / (p[0] * p[1] * q[0] * q[1]));
 300 //              printf("R(%lf,%lf,%lf,%lf)=%lf\n", f[0], f[1], f[2], f[3], r);
 301                 if (isnan(r)) r = -1.;
 302         }
 303         return r;
 304 }