bam_mcns.c

   1 #include <math.h>
   2 #include <stdlib.h>
   3 #include <stdio.h>
   4 #include "bam_mcns.h"
   5
   6 #define MC_MIN_QUAL 13
   7 #define MC_AVG_ERR 0.007
   8 #define MC_MAX_SUMQ 3000
   9 #define MC_MAX_SUMQP 1e-300
  10 #define MC_MAX_EM_ITER 16
  11 #define MC_EM_EPS 1e-4
  12
  13 struct __mc_aux_t {
  14         int n, M;
  15         int ref, alt;
  16         double *q2p, *pdg; // pdg -> P(D|g)
  17         double *alpha, *beta;
  18         double *z, *zswap; // aux for afs
  19         double *afs, *afs1; // afs: accumulative AFS; afs1: site posterior distribution
  20         int *qsum, *bcnt;
  21 };
  22
  23 void mc_init_prior(mc_aux_t *ma, int type, double theta)
  24 {
  25         int i;
  26         if (type == MC_PTYPE_COND2) {
  27                 for (i = 0; i <= 2 * ma->n; ++i)
  28                         ma->alpha[i] = 2. * (i + 1) / (2 * ma->n + 1) / (2 * ma->n + 2);
  29         } else {
  30                 double sum;
  31                 for (i = 0, sum = 0.; i < 2 * ma->n; ++i)
  32                         sum += (ma->alpha[i] = theta / (2 * ma->n - i));
  33                 ma->alpha[2 * ma->n] = 1. - sum;
  34         }
  35 }
  36
  37 mc_aux_t *mc_init(int n) // FIXME: assuming diploid
  38 {
  39         mc_aux_t *ma;
  40         int i;
  41         ma = calloc(1, sizeof(mc_aux_t));
  42         ma->n = n; ma->M = 2 * n;
  43         ma->q2p = calloc(MC_MAX_SUMQ + 1, sizeof(double));
  44         ma->qsum = calloc(4 * ma->n, sizeof(int));
  45         ma->bcnt = calloc(4 * ma->n, sizeof(int));
  46         ma->pdg = calloc(3 * ma->n, sizeof(double));
  47         ma->alpha = calloc(2 * ma->n + 1, sizeof(double));
  48         ma->beta = calloc((2 * ma->n + 1) * 3, sizeof(double));
  49         ma->z = calloc(2 * ma->n + 1, sizeof(double));
  50         ma->zswap = calloc(2 * ma->n + 1, sizeof(double));
  51         ma->afs = calloc(2 * ma->n + 1, sizeof(double));
  52         ma->afs1 = calloc(2 * ma->n + 1, sizeof(double));
  53         for (i = 0; i <= MC_MAX_SUMQ; ++i)
  54                 ma->q2p[i] = pow(10., -i / 10.);
  55         for (i = 0; i <= ma->M; ++i) { // beta[k][g]=P(g|k/M)
  56                 double *bi = ma->beta + 3 * i;
  57                 double f = (double)i / ma->M;
  58                 bi[0] = (1. - f) * (1. - f);
  59                 bi[1] = 2 * f * (1. - f);
  60                 bi[2] = f * f;
  61         }
  62         mc_init_prior(ma, MC_PTYPE_FULL, 1e-3); // the simplest prior
  63         return ma;
  64 }
  65
  66 void mc_destroy(mc_aux_t *ma)
  67 {
  68         if (ma) {
  69                 free(ma->qsum); free(ma->bcnt);
  70                 free(ma->q2p); free(ma->pdg);
  71                 free(ma->alpha); free(ma->beta);
  72                 free(ma->z); free(ma->zswap);
  73                 free(ma->afs); free(ma->afs1);
  74                 free(ma);
  75         }
  76 }
  77
  78 static int sum_err(int *n, const bam_pileup1_t **plp, mc_aux_t *ma)
  79 {
  80         int i, j, tot = 0;
  81         memset(ma->qsum, 0, sizeof(int) * 4 * ma->n);
  82         memset(ma->bcnt, 0, sizeof(int) * 4 * ma->n);
  83         for (j = 0; j < ma->n; ++j) {
  84                 int *qsum = ma->qsum + j * 4;
  85                 int *bcnt = ma->bcnt + j * 4;
  86                 for (i = 0; i < n[j]; ++i) {
  87                         const bam_pileup1_t *p = plp[j] + i;
  88                         int q, b;
  89                         if (p->is_del || (p->b->core.flag&BAM_FUNMAP)) continue;
  90                         q = bam1_qual(p->b)[p->qpos];
  91                         if (p->b->core.qual < q) q = p->b->core.qual;
  92                         if (q < MC_MIN_QUAL) continue; // small qual
  93                         b = bam_nt16_nt4_table[(int)bam1_seqi(bam1_seq(p->b), p->qpos)];
  94                         if (b > 3) continue; // N
  95                         qsum[b] += q;
  96                         ++bcnt[b];
  97                         ++tot;
  98                 }
  99         }
 100         return tot;
 101 }
 102
 103 static void set_allele(int ref, mc_aux_t *ma)
 104 {
 105         int i, j, sum[4], tmp;
 106         sum[0] = sum[1] = sum[2] = sum[3] = 0;
 107         for (i = 0; i < ma->n; ++i)
 108                 for (j = 0; j < 4; ++j)
 109                         sum[j] += ma->qsum[i * 4 + j];
 110         for (j = 0; j < 4; ++j) sum[j] = sum[j]<<2 | j;
 111         for (i = 1; i < 4; ++i) // insertion sort
 112                 for (j = i; j > 0 && sum[j] < sum[j-1]; --j)
 113                         tmp = sum[j], sum[j] = sum[j-1], sum[j-1] = tmp;
 114         ma->ref = sum[3]&3; ma->alt = sum[2]&3;
 115         if (ref == ma->alt) tmp = ma->ref, ma->ref = ma->alt, ma->alt = tmp;
 116         // note that ma->ref might not be ref in case of triallele
 117 }
 118
 119 static void cal_pdg(mc_aux_t *ma)
 120 {
 121         int i, j;
 122         for (j = 0; j < ma->n; ++j) {
 123                 int pi[3], *qsum, *bcnt;
 124                 double *pdg = ma->pdg + j * 3;
 125                 qsum = ma->qsum + j * 4;
 126                 bcnt = ma->bcnt + j * 4;
 127                 pi[1] = 3 * (bcnt[ma->ref] + bcnt[ma->alt]);
 128                 pi[0] = qsum[ma->ref];
 129                 pi[2] = qsum[ma->alt];
 130                 for (i = 0; i < 3; ++i)
 131                         pdg[i] = pi[i] > MC_MAX_SUMQ? MC_MAX_SUMQP : ma->q2p[pi[i]];
 132         }
 133 }
 134 // this calculates the naive allele frequency and Nielsen's frequency
 135 static double mc_freq0(const mc_aux_t *ma, double *_f)
 136 {
 137         int i, cnt;
 138         double f, f_nielsen, w_sum;
 139         *_f = -1.;
 140         for (i = cnt = 0, f = f_nielsen = w_sum = 0.; i < ma->n; ++i) {
 141                 int *bcnt = ma->bcnt + i * 4;
 142                 int x = bcnt[ma->ref] + bcnt[ma->alt];
 143                 if (x) {
 144                         double w, p;
 145                         ++cnt;
 146                         f += (double)bcnt[ma->ref] / x;
 147                         p = (bcnt[ma->ref] - MC_AVG_ERR * x) / (1. - 2. * MC_AVG_ERR) / x;
 148                         w = 2. * x / (1. + x);
 149                         w_sum += w;
 150                         f_nielsen += p * w;
 151                 }
 152         }
 153         if (cnt) {
 154                 f_nielsen /= w_sum;
 155                 if (f_nielsen < 0.) f_nielsen = 0.;
 156                 if (f_nielsen > 1.) f_nielsen = 1.;
 157                 *_f = f_nielsen;
 158                 return f / cnt;
 159         } else return -1.;
 160 }
 161 // f0 is the reference allele frequency
 162 static double mc_freq_iter(double f0, const mc_aux_t *ma)
 163 {
 164         double f, f3[3];
 165         int i;
 166         f3[0] = (1.-f0)*(1.-f0); f3[1] = 2.*f0*(1.-f0); f3[2] = f0*f0;
 167         for (i = 0, f = 0.; i < ma->n; ++i) {
 168                 double *pdg;
 169                 pdg = ma->pdg + i * 3;
 170                 f += (pdg[1] * f3[1] + 2. * pdg[2] * f3[2])
 171                         / (pdg[0] * f3[0] + pdg[1] * f3[1] + pdg[2] * f3[2]);
 172         }
 173         f /= ma->n * 2.;
 174         return f;
 175 }
 176
 177 static double mc_ref_prob(const mc_aux_t *ma, double *_PD, double *f_exp)
 178 {
 179         int k, i;
 180         long double PD = 0., Pref = 0., Ef = 0.;
 181         for (k = 0; k <= ma->M; ++k) {
 182                 long double x = 1., y = 0.;
 183                 double *bk = ma->beta + k * 3;
 184                 for (i = 0; i < ma->n; ++i) {
 185                         double *pdg = ma->pdg + i * 3;
 186                         double z = pdg[0] * bk[0] + pdg[1] * bk[1] + pdg[2] * bk[2];
 187                         x *= z;
 188                         y += (pdg[1] * bk[1] + 2. * pdg[2] * bk[2]) / z;
 189                 }
 190                 PD += x * ma->alpha[k];
 191                 Ef += x * y * ma->alpha[k];
 192         }
 193         for (k = 0; k <= ma->n * 2; ++k) {
 194                 long double x = 1.0;
 195                 for (i = 0; i < ma->n; ++i)
 196                         x *= ma->pdg[i * 3 + 2] * ma->beta[k * 3 + 2];
 197                 Pref += x * ma->alpha[k];
 198         }
 199         *f_exp = (double)(Ef / PD / ma->M);
 200         *_PD = PD;
 201         return Pref / PD;
 202 }
 203
 204 int mc_call_gt(const mc_aux_t *ma, double f0, int k)
 205 {
 206         double sum, g[3];
 207         double max, f3[3], *pdg = ma->pdg + k * 3;
 208         int q, i, max_i;
 209         f3[0] = (1.-f0)*(1.-f0); f3[1] = 2.*f0*(1.-f0); f3[2] = f0*f0;
 210         for (i = 0, sum = 0.; i < 3; ++i)
 211                 sum += (g[i] = pdg[i] * f3[i]);
 212         for (i = 0, max = -1., max_i = 0; i < 3; ++i) {
 213                 g[i] /= sum;
 214                 if (g[i] > max) max = g[i], max_i = i;
 215         }
 216         max = 1. - max;
 217         if (max < 1e-308) max = 1e-308;
 218         q = (int)(-3.434 * log(max) + .499);
 219         if (q > 99) q = 99;
 220         return q<<2|max_i;
 221 }
 222 // calculate z_{nr}^{(k)}
 223 static void mc_cal_z(mc_aux_t *ma, int k)
 224 {
 225         double *z[2], *tmp, *bk, *pdg;
 226         int i, j;
 227         z[0] = ma->z;
 228         z[1] = ma->zswap;
 229         bk = ma->beta + k * 3; pdg = ma->pdg;
 230         z[0][0] = 1.; z[0][1] = z[0][2] = 0.;
 231         for (j = 0; j < ma->n; ++j) {
 232                 int max = (j + 1) * 2;
 233                 double p[3];
 234                 pdg = ma->pdg + j * 3;
 235                 p[0] = bk[0] * pdg[0]; p[1] = bk[1] * pdg[1]; p[2] = bk[2] * pdg[2];
 236                 z[1][0] = p[0] * z[0][0];
 237                 z[1][1] = p[0] * z[0][1] + p[1] * z[0][0];
 238                 for (i = 2; i <= max; ++i)
 239                         z[1][i] = p[0] * z[0][i] + p[1] * z[0][i-1] + p[2] * z[0][i-2];
 240                 if (j < ma->n - 1) z[1][max+1] = z[1][max+2] = 0.;
 241                 tmp = z[0]; z[0] = z[1]; z[1] = tmp;
 242         }
 243         if (z[0] != ma->z) memcpy(ma->z, z[0], sizeof(double) * (2 * ma->n + 1));
 244 }
 245 // Warning: this is cubic in ma->n, very sloooooow
 246 static void mc_add_afs(mc_aux_t *ma, double PD, double *f_map, double *p_map)
 247 {
 248         int k, l;
 249         double sum = 0.;
 250         memset(ma->afs1, 0, sizeof(double) * (2 * ma->n + 1));
 251         for (k = 0; k <= 2 * ma->n; ++k) {
 252                 mc_cal_z(ma, k);
 253                 for (l = 0; l <= 2 * ma->n; ++l)
 254                         ma->afs1[l] += ma->alpha[k] * ma->z[l] / PD;
 255         }
 256         for (k = 0; k <= 2 * ma->n; ++k) {
 257                 ma->afs[k] += ma->afs1[k];
 258                 sum += ma->afs1[k];
 259         }
 260         {
 261                 int max_k = 0;
 262                 double max = -1., e = 0.;
 263                 for (k = 0; k <= 2 * ma->n; ++k) {
 264                         if (ma->afs1[k] > max) max = ma->afs1[k], max_k = k;
 265                         e += k * ma->afs1[k];
 266                 }
 267                 *f_map = .5 * max_k / ma->n; *p_map = max;
 268                 printf(" * %.3lg:%.3lg:%.3lg:%.3lg * ", sum, 1.-.5*max_k/ma->n, max, 1.-.5*e/ma->n);
 269         }
 270 }
 271
 272 int mc_cal(int ref, int *n, const bam_pileup1_t **plp, mc_aux_t *ma, mc_rst_t *rst, int level)
 273 {
 274         int i, tot;
 275         memset(rst, 0, sizeof(mc_rst_t));
 276         rst->f_em = rst->f_exp = -1.; rst->ref = rst->alt = -1;
 277         // precalculation
 278         tot = sum_err(n, plp, ma);
 279         if (tot == 0) return 0; // no good bases
 280         set_allele(ref, ma);
 281         cal_pdg(ma);
 282         // set ref/major allele
 283         rst->ref = ma->ref; rst->alt = ma->alt;
 284         // calculate naive and Nielsen's freq
 285         rst->f_naive = mc_freq0(ma, &rst->f_nielsen);
 286         { // calculate f_em
 287                 double flast = rst->f_naive;
 288                 for (i = 0; i < MC_MAX_EM_ITER; ++i) {
 289                         rst->f_em = mc_freq_iter(flast, ma);
 290                         if (fabs(rst->f_em - flast) < MC_EM_EPS) break;
 291                         flast = rst->f_em;
 292                 }
 293         }
 294         if (level >= 2) // quadratic-time calculations; necessary for genotyping
 295                 rst->p_ref = mc_ref_prob(ma, &rst->PD, &rst->f_exp);
 296         if (level >= 3)
 297                 mc_add_afs(ma, rst->PD, &rst->f_map, &rst->p_map);
 298         return tot;
 299 }