bam_mcns.c

   1 #include <math.h>
   2 #include <stdlib.h>
   3 #include <stdio.h>
   4 #include "bam_mcns.h"
   5
   6 #define MC_MIN_QUAL 13
   7 #define MC_AVG_ERR 0.007
   8 #define MC_MAX_SUMQ 3000
   9 #define MC_MAX_SUMQP 1e-300
  10 #define MC_MAX_EM_ITER 16
  11 #define MC_EM_EPS 1e-4
  12
  13 struct __mc_aux_t {
  14         int n, M;
  15         int ref, alt, alt2;
  16         double *q2p, *pdg; // pdg -> P(D|g)
  17         double *phi;
  18         double *z, *zswap; // aux for afs
  19         double *CMk; // \binom{M}{k}
  20         double *afs, *afs1; // afs: accumulative AFS; afs1: site posterior distribution
  21         int *qsum, *bcnt;
  22 };
  23
  24 void mc_init_prior(mc_aux_t *ma, int type, double theta)
  25 {
  26         int i;
  27         if (type == MC_PTYPE_COND2) {
  28                 for (i = 0; i <= 2 * ma->n; ++i)
  29                         ma->phi[i] = 2. * (i + 1) / (2 * ma->n + 1) / (2 * ma->n + 2);
  30         } else if (type == MC_PTYPE_FLAT) {
  31                 for (i = 0; i <= ma->M; ++i)
  32                         ma->phi[i] = 1. / (ma->M + 1);
  33         } else {
  34                 double sum;
  35                 for (i = 0, sum = 0.; i < 2 * ma->n; ++i)
  36                         sum += (ma->phi[i] = theta / (2 * ma->n - i));
  37                 ma->phi[2 * ma->n] = 1. - sum;
  38         }
  39 }
  40
  41 mc_aux_t *mc_init(int n) // FIXME: assuming diploid
  42 {
  43         mc_aux_t *ma;
  44         int i;
  45         ma = calloc(1, sizeof(mc_aux_t));
  46         ma->n = n; ma->M = 2 * n;
  47         ma->q2p = calloc(MC_MAX_SUMQ + 1, sizeof(double));
  48         ma->qsum = calloc(4 * ma->n, sizeof(int));
  49         ma->bcnt = calloc(4 * ma->n, sizeof(int));
  50         ma->pdg = calloc(3 * ma->n, sizeof(double));
  51         ma->phi = calloc(2 * ma->n + 1, sizeof(double));
  52         ma->z = calloc(2 * ma->n + 1, sizeof(double));
  53         ma->zswap = calloc(2 * ma->n + 1, sizeof(double));
  54         ma->afs = calloc(2 * ma->n + 1, sizeof(double));
  55         ma->afs1 = calloc(2 * ma->n + 1, sizeof(double));
  56         ma->CMk = calloc(ma->M + 1, sizeof(double));
  57         for (i = 0; i <= MC_MAX_SUMQ; ++i)
  58                 ma->q2p[i] = pow(10., -i / 10.);
  59         for (i = 0; i <= ma->M; ++i)
  60                 ma->CMk[i] = exp(lgamma(ma->M+1) - lgamma(ma->M-i+1) - lgamma(i+1));
  61         mc_init_prior(ma, MC_PTYPE_FULL, 1e-3); // the simplest prior
  62         return ma;
  63 }
  64
  65 void mc_destroy(mc_aux_t *ma)
  66 {
  67         if (ma) {
  68                 free(ma->qsum); free(ma->bcnt);
  69                 free(ma->q2p); free(ma->pdg);
  70                 free(ma->phi);
  71                 free(ma->z); free(ma->zswap);
  72                 free(ma->afs); free(ma->afs1);
  73                 free(ma->CMk);
  74                 free(ma);
  75         }
  76 }
  77
  78 static int sum_err(int *n, const bam_pileup1_t **plp, mc_aux_t *ma)
  79 {
  80         int i, j, tot = 0;
  81         memset(ma->qsum, 0, sizeof(int) * 4 * ma->n);
  82         memset(ma->bcnt, 0, sizeof(int) * 4 * ma->n);
  83         for (j = 0; j < ma->n; ++j) {
  84                 int *qsum = ma->qsum + j * 4;
  85                 int *bcnt = ma->bcnt + j * 4;
  86                 for (i = 0; i < n[j]; ++i) {
  87                         const bam_pileup1_t *p = plp[j] + i;
  88                         int q, b;
  89                         if (p->is_del || (p->b->core.flag&BAM_FUNMAP)) continue;
  90                         q = bam1_qual(p->b)[p->qpos];
  91                         if (p->b->core.qual < q) q = p->b->core.qual;
  92                         if (q < MC_MIN_QUAL) continue; // small qual
  93                         b = bam_nt16_nt4_table[(int)bam1_seqi(bam1_seq(p->b), p->qpos)];
  94                         if (b > 3) continue; // N
  95                         qsum[b] += q;
  96                         ++bcnt[b];
  97                         ++tot;
  98                 }
  99         }
 100         return tot;
 101 }
 102
 103 static void set_allele(int ref, mc_aux_t *ma)
 104 {
 105         int i, j, sum[4], tmp;
 106         sum[0] = sum[1] = sum[2] = sum[3] = 0;
 107         for (i = 0; i < ma->n; ++i)
 108                 for (j = 0; j < 4; ++j)
 109                         sum[j] += ma->qsum[i * 4 + j];
 110         for (j = 0; j < 4; ++j) sum[j] = sum[j]<<2 | j;
 111         for (i = 1; i < 4; ++i) // insertion sort
 112                 for (j = i; j > 0 && sum[j] < sum[j-1]; --j)
 113                         tmp = sum[j], sum[j] = sum[j-1], sum[j-1] = tmp;
 114         ma->ref = sum[3]&3; ma->alt = sum[2]&3; ma->alt2 = -1;
 115         if (ma->ref != ref) { // the best base is not ref
 116                 if (ref >= 0 && ref <= 3) { // ref is not N
 117                         if (ma->alt == ref) tmp = ma->ref, ma->ref = ma->alt, ma->alt = tmp; // then switch alt and ref
 118                         else ma->alt2 = ma->alt, ma->alt = ma->ref, ma->ref = ref; // then set ref as ref
 119                 } else ma->alt2 = ma->alt, ma->alt = ma->ref, ma->ref = sum[0]&3; // then set the weakest as ref
 120         }
 121 }
 122
 123 static void cal_pdg(mc_aux_t *ma)
 124 {
 125         int i, j;
 126         for (j = 0; j < ma->n; ++j) {
 127                 int pi[3], *qsum, *bcnt;
 128                 double *pdg = ma->pdg + j * 3;
 129                 qsum = ma->qsum + j * 4;
 130                 bcnt = ma->bcnt + j * 4;
 131                 pi[1] = 3 * (bcnt[ma->ref] + bcnt[ma->alt]);
 132                 pi[0] = qsum[ma->ref];
 133                 pi[2] = qsum[ma->alt];
 134                 for (i = 0; i < 3; ++i)
 135                         pdg[i] = pi[i] > MC_MAX_SUMQ? MC_MAX_SUMQP : ma->q2p[pi[i]];
 136         }
 137 }
 138 // this calculates the naive allele frequency and Nielsen's frequency
 139 static double mc_freq0(const mc_aux_t *ma, double *_f)
 140 {
 141         int i, cnt;
 142         double f, f_nielsen, w_sum;
 143         *_f = -1.;
 144         for (i = cnt = 0, f = f_nielsen = w_sum = 0.; i < ma->n; ++i) {
 145                 int *bcnt = ma->bcnt + i * 4;
 146                 int x = bcnt[ma->ref] + bcnt[ma->alt];
 147                 if (x) {
 148                         double w, p;
 149                         ++cnt;
 150                         f += (double)bcnt[ma->ref] / x;
 151                         p = (bcnt[ma->ref] - MC_AVG_ERR * x) / (1. - 2. * MC_AVG_ERR) / x;
 152                         w = 2. * x / (1. + x);
 153                         w_sum += w;
 154                         f_nielsen += p * w;
 155                 }
 156         }
 157         if (cnt) {
 158                 f_nielsen /= w_sum;
 159                 if (f_nielsen < 0.) f_nielsen = 0.;
 160                 if (f_nielsen > 1.) f_nielsen = 1.;
 161                 *_f = f_nielsen;
 162                 return f / cnt;
 163         } else return -1.;
 164 }
 165 // f0 is the reference allele frequency
 166 static double mc_freq_iter(double f0, const mc_aux_t *ma)
 167 {
 168         double f, f3[3];
 169         int i;
 170         f3[0] = (1.-f0)*(1.-f0); f3[1] = 2.*f0*(1.-f0); f3[2] = f0*f0;
 171         for (i = 0, f = 0.; i < ma->n; ++i) {
 172                 double *pdg;
 173                 pdg = ma->pdg + i * 3;
 174                 f += (pdg[1] * f3[1] + 2. * pdg[2] * f3[2])
 175                         / (pdg[0] * f3[0] + pdg[1] * f3[1] + pdg[2] * f3[2]);
 176         }
 177         f /= ma->n * 2.;
 178         return f;
 179 }
 180
 181 int mc_call_gt(const mc_aux_t *ma, double f0, int k)
 182 {
 183         double sum, g[3];
 184         double max, f3[3], *pdg = ma->pdg + k * 3;
 185         int q, i, max_i;
 186         f3[0] = (1.-f0)*(1.-f0); f3[1] = 2.*f0*(1.-f0); f3[2] = f0*f0;
 187         for (i = 0, sum = 0.; i < 3; ++i)
 188                 sum += (g[i] = pdg[i] * f3[i]);
 189         for (i = 0, max = -1., max_i = 0; i < 3; ++i) {
 190                 g[i] /= sum;
 191                 if (g[i] > max) max = g[i], max_i = i;
 192         }
 193         max = 1. - max;
 194         if (max < 1e-308) max = 1e-308;
 195         q = (int)(-3.434 * log(max) + .499);
 196         if (q > 99) q = 99;
 197         return q<<2|max_i;
 198 }
 199
 200 static void mc_cal_z(mc_aux_t *ma)
 201 {
 202         double *z[2], *tmp, *pdg;
 203         int i, j;
 204         z[0] = ma->z;
 205         z[1] = ma->zswap;
 206         pdg = ma->pdg;
 207         z[0][0] = 1.; z[0][1] = z[0][2] = 0.;
 208         for (j = 0; j < ma->n; ++j) {
 209                 int max = (j + 1) * 2;
 210                 double p[3];
 211                 pdg = ma->pdg + j * 3;
 212                 p[0] = pdg[0]; p[1] = 2. * pdg[1]; p[2] = pdg[2];
 213                 z[1][0] = p[0] * z[0][0];
 214                 z[1][1] = p[0] * z[0][1] + p[1] * z[0][0];
 215                 for (i = 2; i <= max; ++i)
 216                         z[1][i] = p[0] * z[0][i] + p[1] * z[0][i-1] + p[2] * z[0][i-2];
 217                 if (j < ma->n - 1) z[1][max+1] = z[1][max+2] = 0.;
 218                 tmp = z[0]; z[0] = z[1]; z[1] = tmp;
 219         }
 220         if (z[0] != ma->z) memcpy(ma->z, z[0], sizeof(double) * (2 * ma->n + 1));
 221 }
 222
 223 static double mc_add_afs(mc_aux_t *ma)
 224 {
 225         int k, l;
 226         double sum = 0., avg = 0.;
 227         memset(ma->afs1, 0, sizeof(double) * (ma->M + 1));
 228         mc_cal_z(ma);
 229         for (k = 0; k <= ma->M; ++k) {
 230                 for (l = 0, sum = 0.; l <= ma->M; ++l)
 231                         sum += ma->phi[l] * ma->z[l];
 232                 ma->afs1[k] = ma->phi[k] * ma->z[k] / sum;
 233         }
 234         for (k = 0; k <= ma->M; ++k)
 235                 if (isnan(ma->afs1[k]) || isinf(ma->afs1[k])) return -1.;
 236         for (k = 0, sum = avg = 0.; k <= ma->M; ++k) {
 237                 ma->afs[k] += ma->afs1[k];
 238                 sum += ma->afs1[k];
 239                 avg += k * ma->afs1[k];
 240         }
 241 //      for (k = 0; k <= ma->M; ++k) printf("^%lg:%lg:%lg ", ma->z[k], ma->phi[k], ma->afs1[k]);
 242         return avg / ma->M;
 243 }
 244
 245 int mc_cal(int ref, int *n, const bam_pileup1_t **plp, mc_aux_t *ma, mc_rst_t *rst, int level)
 246 {
 247         int i, tot;
 248         memset(rst, 0, sizeof(mc_rst_t));
 249         rst->f_em = rst->f_exp = -1.; rst->ref = rst->alt = -1;
 250         // precalculation
 251         tot = sum_err(n, plp, ma);
 252         if (tot == 0) return 0; // no good bases
 253         set_allele(ref, ma);
 254         cal_pdg(ma);
 255         // set ref/major allele
 256         rst->ref = ma->ref; rst->alt = ma->alt; rst->alt2 = ma->alt2;
 257         // calculate naive and Nielsen's freq
 258         rst->f_naive = mc_freq0(ma, &rst->f_nielsen);
 259         { // calculate f_em
 260                 double flast = rst->f_naive;
 261                 for (i = 0; i < MC_MAX_EM_ITER; ++i) {
 262                         rst->f_em = mc_freq_iter(flast, ma);
 263                         if (fabs(rst->f_em - flast) < MC_EM_EPS) break;
 264                         flast = rst->f_em;
 265                 }
 266         }
 267         if (level >= 2) {
 268                 rst->f_exp = mc_add_afs(ma);
 269                 rst->p_ref = ma->afs1[ma->M];
 270         }
 271         return tot;
 272 }
 273
 274 void mc_dump_afs(mc_aux_t *ma)
 275 {
 276         int k;
 277         fprintf(stderr, "[afs]");
 278         for (k = 0; k <= ma->M; ++k)
 279                 fprintf(stderr, " %d:%.3lf", k, ma->afs[ma->M - k]);
 280         fprintf(stderr, "\n");
 281         memset(ma->afs, 0, sizeof(double) * (ma->M + 1));
 282 }